Skuteczność 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 6, 11, 16 i 18) w profilaktyce zmian przedrakowych narządów płciowych u młodych kobiet

23/09/2016

N. Munoz, S.K. Kjaer, K. Sigurdsson i wsp.
Journal of the National Cancer Institute, 2010; 102: 325-339

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultowała dr hab. med. Teresa Jackowska, Klinika Pediatrii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

Skróty: CIN – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, DNA – kwas deoksyrybonukleinowy, HPV – ludzki wirus brodawczaka, VaIN – śródnabłonkowa neoplazja pochwy, VIN – śródnabłonkowa neoplazja sromu
Wprowadzenie

Rak szyjki macicy jest drugim pod względem częstości występowania nowotworem u kobiet i stanowi też drugą przyczynę zgonów z powodu nowotworów w grupie kobiet między 14. a 44. rokiem życia. Przewlekłe zakażenie ludzkim wirusem brodawczaka (human papillomavirus – HPV), zwłaszcza jednym z wysoce onkogennych typów (najczęściej HPV-16 i HPV-18), może powodować śródnabłonkową neoplazję szyjki macicy (cervical intraepithelial neoplasia – CIN), a następnie raka tego narządu. Zapobieganie zakażeniom HPV, obok regularnych badań cytologicznych, można zatem traktować jako element profilaktyki przeciwnowotworowej. Wyniki dużych wieloośrodkowych badań wskazują, że 4-walentna szczepionka przeciwko HPV (typów 6, 11, 16 i 18) zmniejsza ryzyko wystąpienia ocenianych łącznie zmian patologicznych okolicy odbytu, zewnętrznych narządów płciowych i pochwy oraz ocenianych łącznie zmian patologicznych szyjki macicy związanych z zakażeniem HPV (p. Med. Prakt. Supl. Szczepienia 2/2007, s. 20-23 i 24-26, oraz 2/2009, s. 35-39 – przyp. red.). Obserwacje te dotyczyły jednak pierwszych 3 lat po szczepieniu.

Pytanie kliniczne

Czy u kobiet w wielu 15-26 lat 4-walentna szczepionka przeciwko HPV typów 6, 11, 16 i 18 zapobiega, w porównaniu z placebo, wystąpieniu związanych z zakażeniem HPV zmian patologicznych w obrębie narządów płciowych w ciągu średnio 3,6 roku obserwacji?

Metodyka

odległa obserwacja kobiet objętych wieloośrodkowymi badaniami FUTURE I i FUTURE II (p. Med. Prakt. Supl. Szczepienia 2/2007, s. 20-23 i 24-26 – przyp. red.); badania z randomizacją, podwójnie ślepa próba; analiza ITT oraz zmodyfikowana analiza ITT (definicje – p. punkty końcowe – przyp. red.)

Lokalizacja

ośrodki w 24 krajach (w tym w Polsce)

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe kobiety w wieku 15-26 lat.
Kryteria wykluczające: m.in. więcej niż 4 partnerów seksualnych w ciągu życia (z wyjątkiem Finlandii, gdzie nie stosowano tego ograniczenia), nieprawidłowy wynik badania cytologicznego w wywiadzie, brodawki narządów płciowych obecnie lub w wywiadzie.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacjia

wiek (zakres)15-26 lat
ujemny wynik dla wszystkich 14 typów HPVb66%
dodatni wynik dla co najmniej 1 z 14 ocenianych typów HPVb32,4%
a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup
b do 14 ocenianych typów HPV należały: 4 typy HPV zawarte w szczepionce (6, 11, 16 i 18) oraz 10 onkogennych typów niezawartych w szczepionce (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59)
HPV – ludzki wirus brodawczaka

 

Interwencja

Kobiety przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywały domięśniowo w schemacie 0, 2 i 6 miesięcy 3 dawki odpowiednio:
4-walentnej szczepionki przeciwko HPV zawierającej wirusopodobne cząsteczki HPV typów 6, 11, 16 i 18 (kompletne kapsydy niezawierające genomu; Gardasil lub Silgard [firmy MSD]);
placebo.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

(1) zmiana patologiczna szyjki macicy, (2) zmiana patologiczna okolic odbytu, zewnętrznych narządów płciowych lub pochwy, (3) nieprawidłowy wynik badania cytologicznego, (4) konieczność przeprowadzenia zabiegu.
Definicje i metody pomiaru:
– zmiana patologiczna szyjki macicy – rozpoznanie ustalone na podstawie wyniku badania histologicznego obejmujące: śródnabłonkową neoplazję szyjki macicy (CIN 1-3), raka in situ i/lub raka inwazyjnego szyjki macicy;
– zmiana patologiczna okolic odbytu, zewnętrznych narządów płciowych lub pochwy – rozpoznanie obejmujące: brodawki narządów płciowych, śródnabłonkową neoplazję sromu (VIN 1-3), śródnabłonkową neoplazję pochwy (VaIN 1-3) i/lub raka sromu lub pochwy;
– zmianę patologiczną (CIN, VIN, VaIN lub brodawki narządów płciowych) uznawano za związaną z zakażeniem HPV typu 6, 11, 16 i/lub 18, jeżeli wykryto w niej DNA HPV danego typu;
– zabieg – oceniano konieczność wykonania kolposkopii lub biopsji oraz konieczność rozpoczęcia definitywnego leczenia zmiany patologicznej;
– każdy punkt końcowy uwzględniano w analizie tylko raz (pierwsze rozpoznanie);
– punkty końcowe oceniano w dwóch populacjach:

  • w grupie kobiet, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki, a w chwili włączenia do badania były seronegatywne i DNA-negatywne wobec serotypów HPV zawartych w szczepionce (6, 11, 16 i 18) oraz DNA-ujemne wobec 10 onkogennych serotypów HPV niezawartych w szczepionce (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) i we wstępnym badaniu cytologicznym uzyskały wynik prawidłowy (kobiety niezakażone HPV) – zmodyfikowana analiza ITT;
  • w grupie kobiet, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki bez względu na aktualne lub przebyte zakażenie HPV – analiza ITT.Wyniki

    Analizą objęto 17 114 kobiet zakwalifikowanych do jednego z dwóch badań FUTURE. Okres obserwacji wynosił średnio 3,6 roku (maks. 4,9 roku).

    Zmodyfikowana analiza ITT
    W grupie kobiet niezakażonych HPV, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki przeciwko HPV, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono (tab. 2.):
    – mniejsze ryzyko CIN, raka in situ szyjki macicy (nieistotnie statystycznie), brodawek narządów płciowych, VIN lub VaIN; skuteczność szczepionki w zapobieganiu ww. zmianom patologicznym związanym z zakażeniem HPV typów 6, 11, 16 i/lub 18 dla wszystkich ocenianych punktów końcowych wynosiła ponad 95%, a dla CIN 2 i CIN 3 – 100%, natomiast skuteczność szczepionki w zapobieganiu wszystkim zmianom patologicznym bez względu na obecność i typ HPV była mniejsza i w zależności od punktu końcowego wynosiła 43-83%;
    – mniejsze ryzyko nieprawidłowego wyniku badania cytologicznego (dla zmian związanych z zakażeniem HPV-16 lub HPV-18 skuteczność szczepienia >90% [odpowiednio RRR: 92% i 97%], a dla wszystkich nieprawidłowych wyników, bez względu na obecność i typ HPV, skuteczność wynosiła 17%);
    – mniej wykonanych zabiegów (odpowiednio RRR: dla kolposkopii – 19,8%, dla biopsji szyjki macicy – 22%, dla definitywnego leczenia zmian szyjki – 42,3%, a dla wszystkich procedur związanych ze zmianami patologicznymi zewnętrznych narządów płciowych – 43,3%).

    Tabela 2. Skuteczność 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 6, 11, 16 i 18), w porównaniu z placebo, w zapobieganiu rozwojowi zmian patologicznych szyjki macicy oraz okolic odbytu i zewnętrznych narządów płciowych w ciągu 3,6 roku (zmodyfikowana analiza ITTa)

    Punkty końcowe badaniaGrupa placebo (%)b,cGrupa szczepiona przeciwko HPV (%)b,cRRRb(95% CI)
    związane z zakażeniem HPV typów 6, 11, 16 i/lub 18
    CIN 10,8<0,197,8% (93,4-99,5)
    CIN 20,30100% (91,0-100)
    CIN 30,20100% (90,5-100)
    rak in situ<0,10100% (<0-100)d
    brodawki narządów płciowych0,8<0,196,4% (91,4-98,9)
    VIN 1 lub VaIN 10,1<0,195,2% (70-99,9)
    VIN 2-3 lub VaIN 2-30,1<0,195,4% (71,5-99,9)
    bez względu na obecność i typ HPV
    CIN 12,11,529,7% (16,9-40,6)
    CIN 20,60,342,9% (20,2-59,5)
    CIN 30,40,243% (13,0-63,2)
    rak in situ<0,10100% (<0-100)d
    brodawki narządów płciowych1,00,282,8% (74,3-88,8)
    VIN 1 lub VaIN 10,30,254,8% (26,4-73)
    VIN 2-3 lub VaIN 2-30,2<0,177,1% (47,1-91,5)
    a w analizie uwzględniono kobiety, które w chwili włączenia do badania były seronegatywne i DNA-negatywne wobec serotypów HPV zawartych w szczepionce (6, 11, 16 i 18) oraz DNA-ujemne wobec 10 onkogennych serotypów HPV niezawartych w szczepionce (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), we wstępnym badaniu cytologicznym uzyskały wynik prawidłowy i otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki
    b obliczone przez autorów badania
    c w przeliczeniu na 100 kobiet na rok
    d nieistotne statystycznie, dolna granica przedziału ufności <0
    CIN – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, DNA – kwas deoksyrybonukleinowy,
    HPV – ludzki wirus brodawczaka, VaIN – śródnabłonkowa neoplazja pochwy,
    VIN – śródnabłonkowa neoplazja sromu

     

    Analiza ITT
    Skuteczność szczepienia u wszystkich kobiet bez względu na aktualne lub przebyte zakażenie HPV była mniejsza niż u kobiet niezakażonych HPV. W grupie kobiet, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki przeciwko HPV, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono (tab. 3.):
    – mniejsze ryzyko CIN, raka in situ szyjki macicy (nieistotnie statystycznie), brodawek narządów płciowych, VIN lub VaIN; skuteczność szczepionki w zapobieganiu ww. zmianom patologicznym związanym z zakażeniem HPV typów 6, 11, 16 i/lub 18 dla wszystkich ocenianych punktów końcowych wynosiła ponad 45%, natomiast skuteczność szczepionki w zapobieganiu wszystkim zmianom patologicznym bez względu na obecność i typ HPV zależnie od punktu końcowego wynosiła 16-62%;
    – mniejsze ryzyko nieprawidłowego wyniku badania cytologicznego (dla wszystkich nieprawidłowych wyników, bez względu na obecność i typ HPV skuteczność szczepienia wynosiła 11%, a dla zmian związanych z zakażeniem HPV-16 lub HPV-18 odpowiednio 65% i 80%);
    – mniej wykonanych zabiegów (odpowiednio RRR: dla kolposkopii – 10%, dla biopsji szyjki macicy – 11%, dla definitywnego leczenia zmian szyjki – 23%, a dla wszystkich procedur związanych ze zmianami patologicznymi zewnętrznych narządów płciowych – 28%).

    Tabela 3. Skuteczność 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 6, 11, 16 i 18), w porównaniu z placebo, w zapobieganiu rozwojowi zmian patologicznych szyjki macicy oraz okolic odbytu i zewnętrznych narządów płciowych w ciągu 3,6 roku (analiza ITTa)

    Punkty końcowe badaniaGrupa placebo (%)b,cGrupa szczepiona przeciwko HPV (%)b,cRRRb(95% CI)
    związane z zakażeniem HPV typów 6, 11, 16 i/lub 18
    CIN 11,20,469,0% (61,6-75,1)
    CIN 20,60,354,8% (40,8-65,7)
    CIN 30,60,345,3% (29,8-57,6)
    rak in situ0,1<0,160,0% (<0-87,3)d
    brodawki narządów płciowych0,10,279,5% (73,0-84,6)
    VIN 1 lub VaIN 10,2<0,176,0% (54,2-88,3)
    VIN 2-3 lub VaIN 2-30,1<0,178,5% (55,2-90,8)
    bez względu na obecność i typ HPV
    CIN 13,42,720,3% (12,4-27,5)
    CIN 21,21,019,3% (5,7-31,0)
    CIN 31,00,816,4% (0,4-63,2)
    rak in situ0,1<0,162,5% (<0-88,0)d
    brodawki narządów płciowych1,20,462,0% (53,5-69,1)
    VIN 1 lub VaIN 10,40,329,7% (7,2-47)
    VIN 2-3 lub VaIN 2-30,20,150,7% (22,5-69,3)
    a w analizie uwzględniono wszystkie kobiety bez względu na aktualne lub przebyte zakażenie HPV, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki
    b obliczone przez autorów badania
    c w przeliczeniu na 100 kobiet na rok
    d nieistotne statystycznie, dolna granica przedziału ufności <0
    CIN – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, DNA – kwas deoksyrybonukleinowy,
    HPV – ludzki wirus brodawczaka, VaIN – śródnabłonkowa neoplazja pochwy,
    VIN – śródnabłonkowa neoplazja sromu

     

    W dodatkowej analizie wykazano, że liczba zdarzeń (ocenianych punktów końcowych), którym można każdego roku zapobiec, podając 4-walentną szczepionkę przeciwko HPV kobietom wyjściowo niezakażonym HPV i wszystkim kobietom bez względu na aktualne lub przebyte zakażenie HPV, jest podobna (w przeliczeniu na 100 000 kobiet [tab. 4.]).

    Tabela 4. Liczba zdarzeń (bez względu na obecność i typ HPV), którym każdego roku można zapobiec, podając 4-walentną szczepionkę przeciwko HPV (typów 6, 11, 16 i 18) w przeliczeniu na 100 000 kobiet

    Punkty końcowe badaniaGrupa placebo (%)a,bGrupa szczepiona
    przeciwko HPV (%)a,b
    Różnicaa,c(95% CI)
    zmodyfikowana analiza ITTd
    CIN 1-3 lub rak in situ2,291,68710 (400-1020)
    CIN 3 lub rak in situ0,390,22170 (50-280)
    nieprawidłowy wynik badania cytologicznego8,036,651380 (760-1990)
    kolposkopia6,825,471350 (800-190)
    biopsja szyjki macicy5,944,631300 (800-1810)
    definitywne leczenie zmian szyjki macicy1,370,79580 (360-800)
    brodawki narządów płciowych lub VIN 1-3 lub VaIN 1-31,380,351020 (820-1220)
    procedura zabiegowa dotycząca zewnętrznych narządów płciowych2,701,531170 (600-1740)
    analiza ITTe
    CIN 1-3 lub rak in situ4,193,39800 (480-1120)
    CIN 3 lub rak in situ0,980,81180 (30-330)
    nieprawidłowy wynik badania cytologicznego11,6810,361320 9740-1900)
    kolposkopia10,879,591280 (730-1830)
    biopsja szyjki macicy9,288,131150 (650-1650)
    definitywne leczenie zmian szyjki macicy2,561,97590 (350-830)
    brodawki narządów płciowych lub VIN 1-3 lub VaIN 1-31,590,76830 (660-1000)
    zabieg w obrębie zewnętrznych narządów płciowych3,492,50990 (480-1500)
    a obliczone przez autorów badania
    b w przeliczeniu na 100 kobiet na rok
    c liczba zdarzeń, którym rocznie można zapobiec w przeliczeniu na 100 000 szczepionych kobiet
    d w analizie uwzględniono kobiety, które w chwili włączenia do badania były seronegatywne i DNA-negatywne wobec serotypów HPV zawartych w szczepionce (6, 11, 16 i 18) oraz DNA-ujemne wobec 10 onkogennych serotypów HPV niezawartych w szczepionce (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), we wstępnym badaniu cytologicznym uzyskały wynik prawidłowy i otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki
    e w analizie uwzględniono wszystkie kobiety, bez względu na aktualne lub przebyte zakażenie HPV, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki
    CIN – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, DNA – kwas deoksyrybonukleinowy, HPV – ludzki wirus brodawczaka, VaIN – śródnabłonkowa neoplazja pochwy, VIN – śródnabłonkowa neoplazja sromu

     

    Wnioski

    Szczepienie kobiet w wieku 15-26 lat 4-walentą szczepionką przeciwko HP V (typów 6, 11, 16 i 18) znacznie zmniejszyło (w porównaniu z placebo) ryzyko wystąpienia zmian patologicznych szyjki macicy i zewnętrznych narządów płciowych oraz liczbę zabiegów diagnostycznych i leczniczych w obrębie szyjki macicy i zewnętrznych narządów płciowych, zwłaszcza u kobiet, które przed szczepieniem nie były zakażone HPV.

    Komentarz

    dr hab. med. Teresa Jackowska
    Klinika Pediatrii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

    Ludzki wirus brodawczaka (human papillomavirus – HPV) należy do rodziny Papillomaviridiae. Około 100 spośród 200 opisanych typów HPV uznano za typy chorobotwórcze dla człowieka. Blisko 40 typów wykazuje powinowactwo do nabłonka narządu płciowego kobiety, a wśród nich wyróżniono typy onkogenne (16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 39, 51, 73, 68 i 66) i typy o niewielkim działaniu onkogennym (m.in. 6 i 11).

    HPV jest niewielkim, nieopłaszczonym, stabilnym genetycznie wirusem DNA. Jego kapsyd składa się z 72 kapsomerów. Genom zbudowany jest z kolistego, dwuniciowego DNA, składającego się z trzech regionów: regulatorowego (zawiera geny umożliwiające replikację DNA), wczesnego (zawiera geny E6 i E7 bezpośrednio związane z onkogenezą) i późnego (zawiera kod genetyczny białek stanowiących elementy kapsydu – L1 i L2). Zakażenia HPV typu 16, 18 i 45 stwierdza się w 75% przypadków raka płaskonabłonkowego szyjki macicy i aż w 93% przypadków raka gruczołowego szyjki macicy.[1] HPV odpowiada także za 40% zachorowań na wszystkie rodzaje raka płaskonabłonkowego sromu i pochwy (HPV-16 i -18 odpowiadają za 80% tych zachorowań), za 90% zachorowań na raka odbytu (w 92% przypadków jest to HPV-16 i -18), 12% zachorowań na raka nosogardzieli (w 91% przypadków jest to HPV-16 i -18) oraz 3% zachorowań na raka jamy ustnej (w 97% przypadków jest to HPV-16 i -18).[2,3] Natomiast zakażenia wywołane HPV-6 i HPV-11 odpowiadają za ponad 80% zachorowań na brodawki narządów płciowych.[4]

    Czynnikami ryzyka raka szyjki macicy jest wczesne rozpoczęcie życia seksualnego, duża liczba partnerów, wiele porodów, młody wiek matki oraz niski status ekonomiczny kobiety. Czynnikami ryzyka raka odbytu są natomiast współistniejące zakażenia (np. ludzkim wirusem niedoboru odporności – HIV) oraz kontakty homoseksualne pomiędzy mężczyznami. Wspólnym czynnikiem ryzyka dla wszystkich nowotworów związanych z zakażeniem HPV jest palenie papierosów.[2]

    Co już wiadomo na ten temat?
    Zakażeniom wirusem HPV najczęściej ulegają młode kobiety (20-24 lata) w początkowym okresie aktywności seksualnej, podczas gdy największą zapadalność na choroby nowotworowe układu rodnego obserwuje się u kobiet w wieku 35-55 lat. Aktualnie wiek zachorowania na raka szyjki macicy obniża się. Prawdopodobnie jest to związane ze zmianą zachowań seksualnych (wcześniejsze rozpoczynanie życia seksualnego, większa liczba partnerów) oraz coraz częstszą transmisją HPV u młodych kobiet.[5] W pewnym okresie życia zakażeniu wirusem HPV ulega aż 80% wszystkich aktywnych seksualnie kobiet.[6] Zakażenie najczęściej jest przenoszone drogą płciową podczas pośredniego (np. dotyk, pieszczoty) lub bezpośredniego (z penetracją) kontaktu seksualnego. Teoretycznie, choć w rzeczywistości bardzo rzadko, wirus może zostać przeniesiony także inną drogą niż seksualna, na przykład z matki na dziecko.
    Ze względu na brak wiremii oraz wewnątrzkomórkowy cykl replikacji HPV, głównie w powierzchniowych warstwach nabłonka, immunogenność wirusa podczas naturalnego zakażenia jest mała, a przebycie zakażenia nie zapewnia długotrwałej odporności i nie chroni przed kolejnym zakażeniem HPV dowolnego typu.[7] W większości przypadków zakażenie HPV ustępuje samoistnie (70-80%) w ciągu kilku miesięcy do 2 lat w wyniku prawidłowej odpowiedzi immunologicznej, nie wywołując zauważalnych objawów ani trwałych następstw.[8,9] Zakażenie HPV utrzymujące się przez ponad 24 miesiące może wskazywać na zakażenie wirusem o wysokim potencjale onkogennym.

    Według międzynarodowych i krajowych wytycznych opracowanych przez towarzystwa ginekologiczne i onkologiczne optymalna profilaktyka raka szyjki macicy obejmuje zarówno profilaktykę pierwotną, jak i wtórną.
    Profilaktyka pierwotna obejmuje: (1) edukację i odpowiednie dla wieku doradztwo w zakresie bezpiecznego współżycia seksualnego w celu ochrony przed chorobami zakaźnymi przenoszonymi drogą płciową, (2) szczepienia ochronne w celu zapobiegania zakażeniom HPV typów wysoce onkogennych. Aktualnie w Europie są zarejestrowane dwie profilaktyczne szczepionki przeciwko HPV: 4-walentna (HPV-6, -11, -16 i -18) szczepionka Silgard (MSD [na świecie znana także pod nazwą Gardasil]) i 2-waletna (HPV-16 i -18) Cervarix (GlaxoSmithKline Biologicals).
    Profilaktyka wtórna polega na wczesnym wykrywaniu neoplazji szyjki macicy i/lub raka poprzez systematyczne przesiewowe badania cytologiczne oraz na leczeniu wykrytych nieprawidłowości w obrębie błony śluzowej szyjki macicy.[10-13]
    Warunkiem powodzenia obu programów profilaktycznych jest budowanie świadomości społeczeństwa w zakresie możliwości zapobiegania i wczesnego wykrywania oraz leczenia choroby.

    Co nowego wnosi badanie?
    Celem badania była ocena wpływu 4-walentnej szczepionki Silgard (MSD) na wszystkie choroby układu rodnego związane z zakażeniem wirusem HPV u młodych kobiet (15-26 lat) i ocena skuteczności szczepionki w zmniejszaniu ryzyka rozwoju zmian neoplastycznych szyjki macicy, pochwy i sromu w wyniku zakażenia HPV-16 i -18 oraz ryzyka rozwoju związanych z zakażeniem HPV-6 i/lub HPV-11 brodawek narządów płciowych. Głównym punktem końcowym badania było jakiekolwiek zdarzenie związane z zakażeniem HPV (zmiany neoplastyczne w obrębie szyjki macicy, zmiany w okolicach pochwy, sromu i odbytu niezależnie od stopnia ciężkości oraz nieprawidłowy wynik badania cytologicznego, konieczność wykonania kolposkopii, konieczność radykalnego leczenia lub konizacji szyjki macicy). Oceniano wpływ szczepienia na punkty końcowe związane zarówno z zakażeniem typami HPV zawartymi w szczepionce, jak i niezależnie od obecności i typu HPV w zmianie.

    W analizie uwzględniono zarówno wyniki dwóch badań z randomizacją – FUTURE I i FUTURE II (Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease),[14,15] jak i wyniki dalszej obserwacji trwającej średnio 3,6 roku.
    Analizą objęto grupę intention-to-treat, obejmującą wszystkie kobiety, które otrzymały co najmniej jedną dawkę szczepionki, bez względu na stan zakażenia HPV, oraz wydzieloną grupę kobiet, które przy kwalifikacji do badania były seronegatywne i DNA-negatywne wobec 14 wysoce onkogennych typów HPV (6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59). Grupę kontrolną stanowiły nieszczepione kobiety spełniające kryteria włączenia. Dla wszystkich punktów końcowych związanych z zakażeniem HPV typów 6, 11, 16 i/lub 18 wykazano znamiennie większą skuteczność szczepionki w grupie kobiet HPV-seronegatywnych i DNA-negatywnych wobec 14 wysoce onkogennych typów HPV. Oznacza to, że szczepionka jest znacznie skuteczniejsza u dziewcząt i kobiet, które jeszcze nie rozpoczęły życia seksualnego. Wpływ szczepionki na ograniczenie występowania zmian chorobowych niezależnie od typu HPV jest znacznie mniejszy.

    Czy wyniki badania są wiarygodne?
    Ograniczeniem badania jest analiza tylko 14 z 40 typów HPV odpowiedzialnych za powstawanie zmian nowotworowych w drogach rodnych kobiet.
    Opisana w badaniu populacja intention-to-treat nie jest reprezentatywna dla populacji ogólnej, ponieważ nie obejmuje:
    – kobiet, które miały więcej niż czterech partnerów seksualnych,
    – kobiet z nieprawidłowym wynikiem badania cytologicznego,
    – kobiet ze zmianami zewnętrznych narządów płciowych.
    Interpretację wyników analizy utrudnia także kilkukrotne przydzielanie tej samej pacjentki do różnych grup w poszczególnych punktach końcowych, gdy w zmianie stwierdzano więcej niż jeden typ HPV.
    Obserwacja trwała średnio 3,6 roku (maks. 4,9 roku), co jest relatywnie krótkim czasem obserwacji dla rozwoju zmian przedrakowych i raka narządów rodnych u młodych kobiet (15-26 lat).

    Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
    Badanie potwierdza wcześniejsze doniesienia naukowe o korzyściach ze szczepień przeciwko HPV i znamiennie większej skuteczności szczepionki u dziewcząt i młodych kobiety, które jeszcze nie rozpoczęły życia seksualnego.[16,17]

    Piśmiennictwo do komentarza

    1. Schiman M., Castle P.E., Jeronimo J. i wsp.: Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet, 2007; 370: 890-907
    2. Parkin D.M., Bray F.: Chapter 2: The burden of HPV-related cancers. Vaccine, 2006; 24 (supl. 3): 11
    3. Walboomers J.M., Jacobs M.V., Manos M.M. i wsp.: Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J. Pathol., 1999; 189: 12-19
    4. Aubin F., Prétet J.L., Jacquard A.C. i wsp.: Human papillomavirus genotype distribution in external acuminata condylomata: a Large French National Study (EDiTH IV). Clin. Infect. Dis., 2008; 47: 610-615
    5. Baseman J.G., Koutsky L.A.: The epidemiology of human papillomavirus infections. J. Clin. Virol., 2005; 32 (supl. 1): S16-S24
    6. Bray F., Loos AH, McCarron P i wsp.: Trends in cervical squamous cell carcinoma incidence in 13 European Countries: changing risk and the effect of screening. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2005; 14: 677-686
    7. Stanley M.A.: Immune responses to Human papillomavirus. Vaccines, 2006; 24: 16-22
    8. Franco E .L., Harper D.M.: Vaccination against human papillomavirus infection: a new paradigm in cervical cancer control. Vaccine, 2005; 23: 2388-2394
    9. Schiffman M., Castle P.E., Jeronimo J. i wsp.: Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet, 2007; 370: 890-907
    10. WHO position on HPV vaccines, conference report. Vaccine, 2009; 27: 7236-7237
    11. Guidance for the introduction of HPV vaccines in EU countries, European Center for Disease Prevention and Control, Stockholm, January 2008. http://www.ecdc.europa.eu/ en/publications/Publications/0801_GUI_Introduction_of_HPV_Vaccines_in_EU.pdf
    12. Kotarski J., Basta A., Dębski R. i wsp.: Uzupełnione stanowisko Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego dotyczące szczepień przeciwko zakażeniom wirusami brodawczaka ludzkiego (HPV). Ginekol. Pol., 2009; 80: 870-876
    13. Bidziński M., Dębski R., Kędzia W. i wsp.: Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego na temat profilaktyki raka gruczołowego szyjki macicy. Ginekol. Pol., 2008; 79: 710-714
    14. Garland S.M., Hernandez-Avila M., Wheeler C.M. i wsp.: Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N. E ngl. J. Med., 2007; 356: 1928-1943
    15. The FUTURE II Study Group: Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N. Engl. J. Med., 2007; 356: 1915-1927
    16. Paavonen J., Naud P., Salmeron J. i wsp.: Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet, 2009; 374: 301-314
    17. Pedersen C., Petaja T., Poder A. i wsp; on behalf of the HPV-012 Study Group: Long Term Persistence of Immune Response to HPV-16/18 AS04-Adjuvanted Cervical Cancer Vaccine in Preteen/Adolescent Girls and Young Women. EUROGIN, Monte Carlo 17-20.02.2010, P IM-3

 

20 lat Polskiego Towarzystwa Wakcynologii