Skuteczność kliniczna 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 16 i 18) w profilaktyce zmian przedrakowych szyjki macicy i jej immunogenność u młodych kobiet – analiza po 6,4 roku

B. Romanowski, P. Colares de Borba, P.S. Naud i wsp.
Lancet, 2009; 374: 1975-1985

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultowała dr hab. med. Teresa Jackowska, Klinika Pediatrii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

Skróty: ASC-US – nieprawidłowe (atypowe) komórki nabłonka płaskiego o nieustalonym znaczeniu, CIN – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, DNA – kwas deoksyrybonukleinowy, HPV – ludzki wirus brodawczaka, LSIL – zmiany śródnabłonkowe małego stopnia, PCR – reakcja łańcuchowej polimerazy

Wprowadzenie

Przewlekłe zakażenie ludzkim wirusem brodawczaka (human papillomavirus – HPV) może powodować powstawanie śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy (cervical intraepithelial neoplasia – CIN) i raka tej okolicy. Od lat prowadzone są badania dotyczące szczepionki przeciwko najczęstszym onkogennym typom serologicznym tego wirusa (HPV-16 i HPV-18), odpowiadającym prawie za 70% zachorowań na raka szyjki macicy. Wyniki wcześniejszych badań potwierdziły skuteczność 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 16 i 18) u młodych, niezakażonych wcześniej kobiet w zapobieganiu przewlekłym zakażeniom typami HPV zawartymi w szczepionce oraz zmianom przedrakowym szyjki macicy związanym z zakażeniem onkogennymi typami HPV (p. Med. Prakt. Supl. Szczepienia 1/2006, s. 39 i 44, 2/2008, s. 10-14, oraz 2/2009, s. 30-34 – przyp. red.). Niniejsze badanie jest kontynuacją badania rozpoczętego w 2001 roku i prezentuje wyniki uzyskane w ciągu 6,4 roku obserwacji po szczepieniu.

Pytanie kliniczne

Jaka jest immunogenność, bezpieczeństwo i skuteczność (w porównaniu z placebo) 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 16 i 18) z systemem adiuwantowym AS04 stosowanej u seronegatywnych młodych kobiet w zapobieganiu przewlekłym zakażeniom typami HPV zawartymi w szczepionce oraz rozwojowi zmian przedrakowych szyjki macicy związanych z zakażeniem onkogennymi typami HPV w ciągu 6,4 roku obserwacji?

Metodyka

odległa obserwacja kobiet objętych wieloośrodkowym badaniem z randomizacją, podwójnie ślepa próba; analiza ITT oraz w grupach wyodrębnionych na podstawie protokołu badania (according-to-protocol – ATP; [jest to kontynuacja badania rozpoczętego w 2001 roku i przedstawiono w nim wyniki uzyskane w ciągu 6,4 roku obserwacji od podania pierwszej dawki szczepionki – p. Med. Prakt. Supl. Szczepienia 1/2006, s. 39 i 44 – przyp. red.])

Lokalizacja

27 ośrodków w: Stanach Zjednoczonych (17), Kanadzie (5) i Brazylii (5)

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe kobiety w wieku 15-25 lat (śr. 20 lat), z nienaruszoną szyjką macicy, seronegatywne wobec HPV-16 i HPV-18 oraz DNA-negatywne (oznaczenie metodą reakcji łańcuchowej polimerazy [PCR]) wobec 14 onkogennych typów HPV (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 i 68), .6 partnerów seksualnych przed kwalifikacją do badania.

Interwencja

Kobiety przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywały domięśniowo, w schemacie 0, 1. i 6. miesiąc, 3 dawki odpowiednio:
– 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV (Cervarix [firmy GSK]) zawierającej wirusopodobne cząsteczki HPV-16 i HPV-18 z systemem adiuwantowym AS04 (monofosforylolipid A i wodorotlenek glinu);
– placebo (wodorotlenek glinu).

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główny: zakażenie HPV-16 i/lub HPV-18;
– dodatkowe: (1) przewlekłe (trwające 6 lub 12 miesięcy) zakażenie HPV-16 i/lub HPV-18, (2) nieprawidłowy wynik badania cytologicznego związany z zakażeniem HPV, (3) związana z zakażeniem HPV zmiana patologiczna szyjki macicy rozpoznana na podstawie badania histologicznego, (4) immunogenność;
– inne: działania niepożądane.
Definicje i metody pomiaru:
– zakażenie HPV, przewlekłe zakażenie HPV oraz immunogenność oceniano w grupie kobiet spełniających kryteria włączenia, które otrzymały 3 dawki szczepionki zgodnie z protokołem badania – analiza ATP;
– nieprawidłowy wynik badania cytologicznego, zmiany patologiczne szyjki macicy oraz działania niepożądane oceniano w grupie kobiet, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki – analiza ITT;
– w wymazie cytologicznym oceniano: (1) obecność nieprawidłowych (nietypowych) komórek nabłonka płaskiego o nieustalonym znaczeniu lub poważniejszych zmian (>=ASC-US) albo (2) obecność zmian śródnabłonkowych małego stopnia lub zmian poważniejszych (>=LSIL); obecność i typ wirusa HPV w wymazie cytologicznym oznaczano metodą PCR;
– zmiany patologiczne szyjki macicy oceniano jako: CIN 1+ (obejmowała CIN 1-3, raka in situ i/lub raka inwazyjnego szyjki macicy), CIN 2+ (obejmowała CIN 2-3, raka in situ i/lub raka inwazyjnego szyjki macicy); obecność i typ wirusa HPV w zmianie oznaczano metodą PCR;
– immunogenność – oznaczano miano przeciwciał przeciwko HPV-16 i – 18 w surowicy (całkowite IgG) metodą ELISA;
– działania niepożądane – w czasie obserwacji oceniano: wystąpienie poważnych działań niepożądanych (zgon, stan zagrażający życiu, konieczność przedłużonej hospitalizacji), rozpoznanie nowej choroby przewlekłej (cukrzyca, choroba autoimmunizacyjna), urodzenie dziecka z jakąkolwiek wadą wrodzoną.

Wyniki

Do pierwotnego badania zakwalifikowano 1113 kobiet: 560 otrzymywało 2-walentną szczepionkę przeciwko HPV, a 553 – placebo. Analizą ATP objęto 90% kobiet (465 z grupy szczepionej i 454 z grupy placebo). Średni okres obserwacji wynosił 5,9 roku (maks. 6,4 roku) od podania pierwszej dawki szczepionki.
W ciągu 6,4 roku obserwacji, w grupie kobiet zaszczepionych przeciwko HPV, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono (tab.):
– mniejsze ryzyko zakażenia HPV typu 16 i/lub 18 i przewlekłego (12 mies.) zakażenia HPV typu 16 i/lub 18;
– mniejsze ryzyko zakażenia HPV typu 31 (3 vs 8%, RRR: 59,8% [95% CI: 20,5-80,7]) lub typu 45 (1 vs 6%, RRR: 77,7% [95% CI: 39,3-93,4]);
– mniejsze ryzyko wystąpienia komórek nietypowych w badaniu cytologicznym (>=ASC-US) związanych z zakażeniem HPV typu 16 i/lub 18 (skuteczność >96%), a także niezależnie od obecności DNA HPV i typu HPV w wymazie (mniejsza skuteczność);
– mniejsze ryzyko rozwoju śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy (CIN1+ i CIN 2+) związanej z zakażeniem HPV typu 16 i/lub 18 (skuteczność 100%), a także niezależnie od obecności DNA HPV i typu HPV w zmianie (mniejsza skuteczność);
– podobne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (28 vs 33%), poważnych działań niepopżądanych (8 vs10%) oraz rozpoznania nowej przewlekłej choroby (5 vs 5%).
Prawie 99% zaszczepionych kobiet rozwinęło dobrą odpowiedź immunologiczną na szczepienie i przez cały czas obserwacji miano przeciwciał przeciw HPV typów 16 i 18 (IgG całkowite) było 12-13-krotnie większe niż w grupie kontrolnej.

Tabela. Skuteczność 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 16 i 18), w porównaniu z placebo, w zapobieganiu zmianom patologicznym szyjki macicy w ciągu 6,4 roku obserwacji

Wnioski

Dwuwalentna szczepionka przeciwko HP V, zawierająca wirusopodobne cząsteczki HP V-16 i HP V-18 z systemem adiuwantowym AS04, podana w 3 dawkach młodym seronegatywnym kobietom, skutecznie zapobiegała przewlekłym zakażeniom typami HP V zawartymi w szczepionce oraz rozwojowi zmian przedrakowych szyjki macicy w ciągu ponad 6 lat obserwacji.

Komentarz

dr hab. med. Teresa Jackowska
Klinika Pediatrii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

Rak szyjki macicy stanowi istotny problem zdrowotny na świecie i w Polsce z powodu wysokiego wskaźnika zapadalności oraz około 50% śmiertelności (p. także s. 40-41 – przyp. red.). Głównym czynnikiem karcynogennym dla rozwoju tego nowotworu jest ludzki wirus brodawczaka (human papillomavirus – HPV), zwłaszcza typy HPV-16 i HPV-18.[1,2] Zakażenia HPV są powszechne, jednak w większości przypadków (50-70%) ustępują w wyniku prawidłowej odpowiedzi immunologicznej organizmu w ciągu od kilku miesięcy do 2 lat, nie wywołując zauważalnych objawów ani trwałych następstw.[3] Utrzymywanie się zakażenia przez ponad 24 miesiące jest związane z zakażeniem wirusem o dużym potencjale onkogennym. Ze względu na wewnątrzkomórkowy cykl rozwoju wirusa HPV oraz niewielką ilość produkowanych przez niego białek, naturalna immunogenność wirusa jest niewielka. Wirus HPV skutecznie unika wrodzonej odpowiedzi immunologicznej i opóźnia pobudzenie odpowiedzi adaptacyjnej. Przez dłuższy czas komórki dendrytyczne gospodarza są eksponowane na małe stężenie białek wirusa bez obecności stanu zapalnego. W wyniku tego w zakażonej błonie śluzowej nie rozwija się miejscowa odpowiedź immunologiczna. W miejscu zakażenia nie obserwuje się odczynu zapalnego, nie stwierdza się również wiremii.[4]

Co już wiadomo na ten temat?
Optymalna profilaktyka raka szyjki macicy obejmuje zarówno profilaktykę pierwotną, czyli szczepienia przeciw onkogennym typom HPV, jak i profilaktykę wtórną, czyli wczesne wykrywanie (na podstawie badania cytologicznego) i leczenie nieprawidłowości w obrębie błony śluzowej szyjki macicy. Celem profilaktycznych szczepień przeciwko HPV jest indukcja silnej odpowiedzi układu immunologicznego, która w przyszłości zapewni długotrwałą ochronę przed zakażeniem. Indukowane przez szczepienie przeciwciała uczestniczą w procesie neutralizacji HPV i zapobiegają jego wniknięciu do komórek nabłonka. Wysokie miana przeciwciał w surowicy oznaczają większe stężenie przeciwciał w śluzie szyjkowym, czyli w miejscu zakażenia.[5]
Szczepienie przeciwko HPV najlepiej jest zaproponować dziewczynkom w wieku 11-12 lat, ponieważ prawdopodobieństwo zakażenia HPV w tym wieku jest znikome. Szczepionka jest także zalecana nieszczepionym wcześniej dziewczętom w wieku 13-18 lat. Największe korzyści ze szczepienia odniosą te dziewczęta i kobiety, które przed szczepieniem nie były zakażone HPV.
Aktualnie w Europie są zarejestrowane dwie szczepionki przeciwko HPV: 4-walentna szczepionka Silgard (MSD) i 2-waletna Cervarix (GlaxoSmithKline Biologicals).[6,7]

Czego jeszcze nie wiadomo?
Jak dotąd nie porównano bezpośrednio w jednym badaniu skuteczności klinicznej obu szczepionek (Silgard vs Cervarix) w profilaktyce śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy, raka in situ i raka inwazyjnego (CIN2+ i CIN3+). Jedyne bezpośrednie porównanie dotyczyło immunogenności i tolerancji obu szczepionek.[8] Na podstawie analizy wyników około 1100 kobiet w wieku 18-45 lat stwierdzono, że w 24. miesiącu po podaniu pierwszej dawki szczepionki Cervarix stężenie swoistych przeciwciał neutralizujących HPV-16 i HPV-18 w surowicy było kilka razy większe niż po szczepieniu preparatem Silgard, ale odsetek serokonwersji był w przypadku obu szczepionek bardzo duży (ok. 100%) i nie różnił się istotnie statystycznie.[8] Po podaniu szczepionki Cervarix większy był natomiast odsetek kobiet, u których stwierdzono swoiste przeciwciała neutralizujące w śluzie szyjki macicy, co wydaje się mieć istotne znaczenie w zapobieganiu zakażeniom HPV i rozwojowi CIN. Przyszłość pokaże, czy i jakie będą kliniczne efekty tych różnic w zakresie skuteczności profilaktyki CIN2+ i raka szyjki macicy.
W przypadku obu szczepionek maksymalny efekt ochronny można uzyskać, szczepiąc młode nastolatki przed inicjacją seksualną. Na razie nie wiadomo jednak, czy i po jakim czasie od szczepienia pierwotnego trzeba będzie podawać dawki przypominające; obserwacje kliniczne nadal trwają. Na podstawie wyników analiz z zastosowaniem modelu matematycznego prognozowano, że duże stężenie przeciwciał przeciwko HPV-16 i -18 po szczepieniu Cervarixem powinno się utrzymywać przez 50 lat.
Także w przypadku szczepionki Silgard stwierdzono, że średnio około 4 lata po szczepieniu swoiste przeciwciała przeciwko HPV-16 były obecne u ponad 98% kobiet w wieku 16-26 lat, a średnie stężenie było około 3-4 razy większe niż po naturalnym zakażeniu. Natomiast tylko 60% kobiet po tym okresie było seropozytywnych wobec HPV-18, a średnie stężenie swoistych przeciwciał w całej grupie szybko zmniejszyło się do wartości jak po naturalnym zakażeniu.[9]

Co nowego wnosi badanie?
Wyniki badania potwierdziły długotrwałą, 100% skuteczność szczepionki Cervarix w zapobieganiu przetrwałym zakażeniom HPV-16 i -18, związanym z nimi zmianom CIN1+ i CIN2+ oraz utrzymywanie się przez 6,4 roku obserwacji wysokiego (co najmniej 11-krotnie większego niż po naturalnym zakażeniu) poziomu przeciwciał przeciwko HPV-16 i -18 u 98% zaszczepionych kobiet. Aktualnie jest to najdłuższy okres obserwacji dla zarejestrowanych dwóch szczepionek profilaktycznych. W maju bieżącego roku, na kongresie European Society for Paediatrics Infectous Diseases (ESPID) w Nicei zaprezentowano dalsze wyniki komentowanego badania, obejmujące analizę po 8,4 roku, które potwierdziły wcześniejsze obserwacje.[10]

Czy wyniki badania są wiarygodne?
Autorzy przedstawili wyniki badania z randomizacją, którym objęto kohortę 1113 zdrowych kobiet w wieku 15-25 lat, seronegatywnych i DNA-negatywnych wobec 14 wysoce onkogennych typów HPV przy włączeniu do badania. Grupę kontrolną stanowiły losowo dobrane nieszczepione kobiety spełniające kryteria włączenia. Zgodnie z protokołem badania okres obserwacji był 2-krotnie przedłużany i zaplanowany jest do 9,5 roku. Przyczyną przedłużania obserwacji była chęć uzyskania jak najbardziej wiarygodnych wyników, zbliżonych do codziennej praktyki klinicznej.
Wyniki skuteczności i immunogenności przedstawiono w artykule jako łączną analizę wstępnego okresu badania oraz dalszej obserwacji. Analizy przeprowadzono w dwóch kohortach: w kohorcie kobiet zaszczepionych zgodnie z protokołem oraz w kohorcie kobiet, które otrzymały co najmniej jedną dawkę szczepionki. Wadą badania jest objęcie analizą tylko 14 onkogennych typów HPV spośród 100 chorobotwórczych dla człowieka.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
Wyniki badania potwierdzają słuszność stosowania profilaktyki pierwotnej (szczepienia) w zapobieganiu zakażeniom wysoce onkogennymi typami HPV. Ze względu na siłę odpowiedzi immunologicznej oraz skuteczność kliniczną najkorzystniejsze jest szczepienie nastolatek przed ekspozycją na zakażenie HPV.
Uważa się, że odpowiedź humoralna zapewniająca wysoki poziom swoistych przeciwciał w surowicy jest podstawowym mechanizmem ochrony przed zakażeniem wirusami HPV, indukowanym przez szczepionki profilaktyczne, zawierające kombinację antygenów i adiuwantów, a długotrwała ochrona po szczepieniu jest istotna, ponieważ ryzyko zakażenia HPV utrzymuje się przez cały okres aktywności seksualnej.[11,12]
Powszechne szczepienia przeciwko HPV są zalecane przez Światową Organizację Zdrowia (WHO), European Center for Disease Prevention and Control (ECDC) oraz międzynarodowe i krajowe towarzystwa naukowe (pediatryczne, ginekologiczne i onkologiczne). Zaleca się szczepienie dziewczynek w wieku 11-12 lat oraz dziewcząt w wieku 13-18 lat, które nie zostały wcześniej zaszczepione.[13-15] Programy powszechnych, bezpłatnych szczepień dziewcząt przeciwko HPV są już realizowane w wielu krajach Europy i świata. Od marca 2008 roku szczepienie to jest także zalecane w polskim Programie Szczepień Ochronnych jako szczepienie odpłatne.[16] W Polsce wiele gmin i samorządów refunduje szczepionkę nastoletnim dziewczętom w ramach działań profilaktycznych.

Piśmiennictwo do komentarza

1. Walboomers J.M., Jacobs M.V., Manos M.M. i wsp.: Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J. Pathol., 1999; 189: 12-19
2. World Health Organization: Preparing for the introduction of HPV vaccines: policy and programme guidance for countries, 2006
3. Franco E .L., Harper D.M.: Vaccination against human papillomavirus infection: a new paradigm in cervical cancer control. Vaccine, 2005; 23: 2388-2394
4. Stanley M.: Immune responses to human papillomavirus. Vaccine, 2006; 24 (supl. 1): 16-22
5. Einstein M.: Acquired immune response to oncogenic human papillomavirus associated with prophylactic cervical cancer vaccines. Cancer Immunol. Immunother., 2007; 57 (4): 443-451
6. Charakterystyka Produktu Leczniczego Silgard, 2009
7. Charakterystyka Produktu Leczniczego Cervarix, 2009
8. Einstein M.H.; on behalf of the HPV-10 Study Group: Immunogenicity Comparison of Two Prophylactic Human Papillomavirus (HPV) Cervical Cancer Vaccine at Month 24. EUROGIN, Monte Carlo, 17-20.02.2010, P IM-6
9. Joura E.A., Kjaer S.K., Wheeler C.M. i wsp.: HPV antibody levels and clinical efficacy following administration of a prophylactic quadrivalent HPV vaccine. Vaccine, 2008; 26: 6844-6851
10. Roteli-Martins C., Naud P., Borba P. i wsp.: Sustained immunogenicity and efficacy of the HPV-16/18 AS04 adjuvanted vaccine: follow up to 8,4 years. European Society for Paediatric Infectious Disease (ESPID), Nicea, 4-8.05.2010 (http://www.kenes.com/espid2010/poster)
11. Harper D.M.: Currently approved prophylactic HPV vaccines. Expert Rev. Vaccines, 2009; 8: 1663-1679
12. Schwarz T.F., Leo O.: Immune response to human papillomavirus after prophylactic vaccination with AS04-adjuvanted HPV-16/18 vaccine: improving upon nature. Gynecol. Oncol., 2008; 110: S1-S10
13. World Health Organization: WHO position on HPV vaccines. Vaccine, 2009; 27: 7236-7237
14. Guidance for the introduction of HPV vaccines in EU countries, European Center for Disease Prevention and Control, Stockholm, January 2008.http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/0801_GUI_Introduction_of_HPV_Vaccines_in_EU.pdf
15. Grupa Ekspertów: Uzupełnione stanowisko Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego dotyczące szczepień przeciwko zakażeniom wirusami brodawczaka ludzkiego (HPV). Ginekol. Pol., 2009; 80: 870-876
16. Program Szczepień Ochronnych na rok 2010, załącznik do Komunikatu Głównego Inspektora Sanitarnego Dz. Urz. MZ. 09.10.47 z dnia 23 października 2009 r.