Ocena skuteczności szczepienia przeciwko grypie dzieci chorych na astmę oskrzelową

H.J. Bueving, R.M. Bernsen, J.C. de Jongste, L.W. van Suijlekom-Smit, G.F. Rimmelzwaan, A.D. Osterhaus, M.P. Rutten-van Mölken, S. Thomas, J.C. van der Wouden
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2004; 169: 488-493
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Suplement „Szczepienia” 2004/02

Wprowadzenie

Zakażenia wirusowe, w tym zakażenia wirusami grypy, są częstą przyczyną zaostrzeń astmy oskrzelowej u dzieci i dorosłych. Wiele wytycznych zaleca więc szczepienie chorych na astmę przeciwko grypie, aby ograniczyć częstość zaostrzeń astmy (p. także Med. Prakt. Pediatr. 4/2004, s. 29 oraz 4/2002, s. 11-55 – przyp. red.). Zalecenia te nie są jednak oparte na mocnych dowodach, ponieważ brakuje wiarygodnych badań wykazujących skuteczność takiego postępowania.

Pytanie kliniczne

Czy szczepienie przeciwko grypie dzieci w wieku 6-18 lat chorych na astmę oskrzelową zmniejsza w porównaniu z placebo częstość zaostrzeń astmy wywołanych zakażeniem wirusem grypy?

Metodyka

badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba z placebo, analiza ITT; okres obserwacji wynosił 6 miesięcy (do końca sezonu zwiększonej zachorowalności na zakażenia dróg oddechowych)

Lokalizacja

szpital uniwersytecki oraz 144 praktyki lekarzy rodzinnych w Holandii

Badani

Kryteria kwalifikujące: astma oskrzelowa przewlekła (zdefiniowana jako stosowanie >=52 dawek leków zmniejszających nasilenie objawów choroby w okresie 12 mies. przed rozpoczęciem badania), wiek 6-18 lat. Kryteria wykluczające: choroby i wady wrodzone (np. zespół Downa, wada serca) oraz choroby przewlekłe, takie jak cukrzyca, choroby tarczycy, mukowiscydoza, choroby nerek i inne, w których szczepienie przeciwko grypie jest zalecane; nadwrażliwość na białko jaja kurzego.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab.), z wyjątkiem występowania alergii w wywiadzie (u 73,5% dzieci z grupy szczepionej i u 66,1% dzieci z grupy placebo).

Tabela. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji*

* wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup

Interwencja

Dzieci przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których w okresie poprzedzającym sezon zwiększonego zachorowania na grypę (między 25 października a 24 listopada), podawano jednorazowo, domięśniowo odpowiednio:
– trójwalentną inaktywowaną szczepionkę przeciwko grypie (o składzie zgodnym z obowiązującymi w danym roku kalendarzowym zaleceniami WHO);
– placebo.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główny: zaostrzenie astmy oskrzelowej wywołane zakażeniem wirusem grypy;
– dodatkowe: (1) czas trwania zaostrzeń astmy oskrzelowej wywołanych zakażeniem wirusem grypy i ich nasilenie, (2) zaostrzenie astmy oskrzelowej bez względu na etiologię, (3) czas trwania wszystkich zaostrzeń astmy oskrzelowej i ich nasilenie, (4) zakażenie górnych dróg oddechowych (ZDGO) wywołane przez wirus grypy, (5) ZGDO bez względu na etiologię, (6) działania niepożądane w okresie 7 dni od podania szczepionki.
Rodzice oceniali codziennie w 3-punktowej skali nasilenie (1 pkt – łagodne, 3 pkt – ciężkie) każdego z następujących objawów ze strony dróg oddechowych: katar, kichanie, uczucie zatkania i(lub) swędzenia nosa, zaczerwienie spojówek, ból gardła, chrypka, gorączka, ból mięśni, ból głowy (ocena górnych dróg oddechowych [GDO]) oraz kaszel, świszczący oddech, trudności w oddychaniu (objawy z dolnych dróg oddechowych [DDO]). Jeśli suma nasilenia objawów wynosiła co najmniej 4 punkty, rodziców proszono o bezzwłoczne zgłoszenie się do ośrodka prowadzącego badanie i pobierano dziecku wymaz z nosogardzieli.

Definicje:
– zaostrzenie astmy oskrzelowej – występowanie co najmniej przez 2 dni objawów choroby DDO o nasileniu większym niż zazwyczaj u danego dziecka (niż mediana nasilenia objawów);
– choroba GDO – występowanie co najmniej przez 2 dni objawów ze strony GDO o nasileniu większym niż zazwyczaj u danego dziecka;
– zakażenie wirusem grypy – rozpoznawano na podstawie dodatniego wyniku co najmniej jednego z następujących badań: izolacji wirusa, potwierdzenia obecności wirusa metodą immunofluorescencyjną, potwierdzenia obecności RNA wirusa metodą RT-PCR.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 697 dzieci; 348 otrzymało szczepionkę przeciwko grypie, a 349 – placebo. Końcową oceną objęto 688 (99%) dzieci.
Po 6 miesiącach obserwacji stwierdzono 42 epizody zaostrzenia astmy oskrzelowej wywołane zakażeniem wirusem grypy: 24 w grupie szczepionej przeciw grypie i 18 w grupie kontrolnej (stosunek liczby zaostrzeń wśród dzieci szczepionych i nieszczepionych wynosił: 1,33; 95% CI: 0,69-2,57).
W grupie dzieci, które otrzymały szczepionkę przeciwko grypie, w porównaniu z grupą kontrolną stwierdzono:
– podobną liczbę epizodów zaostrzeń astmy oskrzelowej wywołanych zakażeniem wirusem grypy, wszystkich zaostrzeń astmy oskrzelowej, zakażeń GDO wywołanych zakażeniem wirusem grypy oraz wszystkich zakażeń GDO;
– podobne ryzyko wystąpienia zaostrzenia astmy oskrzelowej wywołanego zakażeniem wirusem grypy (5,8% vs 4,9%; RR*: 1,13; 95% CI: 0,63-2,20), wszystkich zaostrzeń astmy oskrzelowej, zakażeń GDO wywołanych zakażeniem wirusem grypy oraz wszystkich zakażeń GDO;
– podobny czas utrzymywania się objawów zaostrzeń astmy oskrzelowej wywołanych zakażeniem wirusem grypy, zakażeń GDO wywołanych zakażeniem wirusem grypy oraz wszystkich zakażeń GDO;
– krótszy czas utrzymywania się objawów wszystkich zaostrzeń astmy oskrzelowej (śr.: 6,8 dnia vs 7,6 dnia; śr. różnica: 0,7 dnia; 95% CI: 0,1-1,3);
– podobne nasilenie objawów zaostrzeń astmy oskrzelowej wywołanych zakażeniem wirusem grypy, wszystkich zaostrzeń astmy oskrzelowej, zakażeń GDO wywołanych zakażeniem wirusem grypy oraz wszystkich zakażeń GDO;
– zwiększenie ryzyka wystąpienia miejscowych działań niepożądanych – zaczerwienienia (31% vs 8%; RR*: 3,88; 95% CI: 2,65-5,72; NNH*: 5; 95% CI: 4-6) i bólu (65% vs 25%; RR*: 2,61; 95% CI: 2,15-3,19; NNH*: 3; 95% CI: 3-4) w miejscu wstrzyknięcia oraz wystąpienia bólu mięśni (20% vs 11%; RR*: 1,83; 95% CI: 1,27-2,64; NNH*: 12; 95% CI: 7-28).
(* RR i NNH – wyliczone przez autorów opracowania na podstawie danych zawartych w badaniu)

Wniosek

Szczepienie przeciwko grypie dzieci w wieku 6-18 lat chorych na astmę oskrzelową nie zmniejszyło w porównaniu z placebo ryzyka wystąpienia, ciężkości i czasu trwania epizodów zaostrzeń astmy oskrzelowej wywołanych zakażeniem wirusem grypy.

Opracowali: dr med. Przemko Kwinta, dr med. Bożena Dubiel
Konsultował prof. dr hab. med. Jacek Wysocki
Katedra Profilaktyki Zdrowotnej AM w Poznaniu

Komentarz

Przedstawione w formie streszczeń strukturalnych 2 artykuły dotyczące szczepień przeciwko grypie są przykładem dobrze zaplanowanych i przeprowadzonych badań klinicznych, odpowiadających na jasno sformułowane pytania. Podjęto w nich próbę obiektywnej weryfikacji powszechnie akceptowanych wskazań do szczepienia przeciwko grypie.
Hoberman i wsp. wykazali, że stosowanie u dzieci inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie nie zmniejszyło w porównaniu z placebo częstości występowania ostrego zapalenia ucha środkowego (OZUŚ). Wyniki te, choć istotnie różnią się od publikowanych we wcześniejszych badaniach, należy uznać za wiarygodne (badanie metodologicznie poprawne). Nasuwa się więc pytanie, dlaczego szczepienie przeciwko grypie nie zapobiegało zachorowaniu na OZUŚ?
Po pierwsze, jak wcześniej wykazało wielu autorów, wirusy grypy odgrywają niewielką rolę w etiologii OZUŚ u najmłodszych dzieci (zaledwie 8-10% przypadków), a decydujące są rynowirusy, enterowirusy i wirusy RS.[1] Ponadto znaczenie wirusów grypy zależy od tego, czy analizowany rok jest okresem epidemii grypy, czy nie. W przedstawionej pracy 1. rok badania był okresem nasilenia zachorowań, natomiast 2. już nie. Gdy analizowano tylko 1. rok badania, a więc rok epidemii grypy, w grupie szczepionej stwierdzono mniejszą częstość epizodów OZUŚ rozpoznawanych w ciągu 7 dni od potwierdzenia obecności wirusów grypy w wymazie z gardła (8/273 vs 11/138 dzieci; RRR: 63%; 95% CI: 13-84), co pozwala oszacować efektywność szczepienia w zapobieganiu OZUŚ związanym z zakażeniem wirusem grypy w tym roku na poziomie około 63% (dane pochodzące od Autorów, niepublikowane w badaniu – przyp. red).[2]

Duże znaczenie dla efektywności szczepienia może mieć również zgodność szczepów zastosowanych w szczepionce z krążącymi w populacji w danym okresie jesienno-zimowym. Świadczyć o tym mogą uzyskane wyniki. Chociaż serokonwersję w stosunku do szczepów zawartych w szczepionce stwierdzano u 88,6-96,8% szczepionych dzieci, skuteczność szczepienia w odniesieniu do serologicznie potwierdzonych zakażeń wirusami grypy wynosiła 54% (w obu latach łącznie – RRR: 54%; 95% CI: 22-73 – przyp. red.). Jak słusznie zauważyli Haikkinen i wsp. w swoim komentarzu do omawianego artykułu, przyjęty przez Hobermana i wsp. punkt końcowy badania – wystąpienie co najmniej jednego incydentu OZUŚ – nie pozwolił ocenić, czy szczepienie wpłynęło na zmniejszenie liczby incydentów OZUŚ (jeśli np. w grupie kontrolnej dzieci miałyby najczęściej 2 incydenty OZUŚ, a w grupie szczepionej – 1, to skuteczność szczepienia wynosiłaby około 50%).[3]
Kolejnym problemem jest rodzaj stosowanej szczepionki. Autorzy zastosowali szczepionkę inaktywowaną podawaną pozajelitowo. Wiadomo, że szczepionki tego typu dają ograniczoną odpowiedź w zakresie IgA występującej w śluzie dróg oddechowych.[4] Być może użycie szczepionki inaktywowanej wirosomalnej lub atenuowanej, podawanej donosowo, dałoby inny efekt w zapobieganiu OZUŚ u najmłodszych dzieci.
Dla polskiego lekarza zaskoczeniem mogą też być dane epidemiologiczne i duża częstość rozpoznawania OZUŚ w populacji dzieci amerykańskich. Nawracające OZUŚ, rozumiane jako >=3 epizody w ciągu 6 miesięcy poprzedzających badanie lub 4 epizody w ciągu poprzedzającego roku, obserwowano (zależnie od grupy) u 15,9-24,2% dzieci. W trakcie trwania badania OZUŚ rozpoznano podczas 465 (36,8%) spośród 1262 wizyt z powodu nagłego zachorowania oraz podczas 468 (9,6%) spośród 4881 rutynowych wizyt u lekarza. Nie znaleziono w polskim piśmiennictwie medycznym podobnych opracowań epidemiologicznych, ale polscy lekarze rodzinni i pediatrzy pracujący w podstawowej opiece zdrowotnej mogą odnieść te wyniki do własnych obserwacji.
Praca Buevinga i wsp. dotyczy stosowania szczepień przeciwko grypie w innej grupie ryzyka – u chorych na astmę oskrzelową. Autorzy wykazali, że szczepienie przeciwko grypie dzieci w wieku 6-18 lat chorych na astmę nie zmniejszyło w porównaniu z placebo częstości, ciężkości i czasu trwania epizodów zaostrzeń astmy oskrzelowej wywołanych wirusem grypy, chociaż istotnie statystycznie skróciło czas trwania wszystkich zaostrzeń wywołanych nie tylko tym wirusem.

W ostatnich latach przeprowadzono wiele badań oceniających skuteczność szczepienia przeciwko grypie w różnych sytuacjach klinicznych. Wyniki tych badań nie są jednorodne. Wykazano, że u dorosłych inaktywowane szczepionki przeciwko grypie, stosowane pozajelitowo, zmniejszały liczbę serologicznie potwierdzonych zakażeń wywołanych wirusami grypy o 68% (95% CI: 49-79), ale zakażeń objawowych tylko o 13-24%.[5] Stwierdzono również skuteczność szczepionki przeciwko grypie w zapobieganiu zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc u dorosłych,[6] natomiast nie ma przekonywujących dowodów potwierdzających jej przydatność w zapobieganiu ciężkim zakażeniom u chorych na mukowiscydozę.[7] Skuteczność szczepionek przeciwko grypie w zapobieganiu zaostrzeniom astmy oskrzelowej była również przedmiotem wcześniejszych badań, w których uzyskano niejednoznaczne wyniki. W kilku z nich wykazano, że szczepienie przeciwko grypie nie zwiększyło ryzyka wystąpienia zaostrzenia astmy w ciągu 2 tygodni po szczepieniu. Jednak badania, których wyniki potwierdzałyby jednoznacznie zapobiegawczy wpływ szczepień przeciwko grypie na występowanie zaostrzeń astmy wywołanych przez ten wirus grypy, są nieliczne.[8]

Analizując wyniki uzyskane przez Buevinga i wsp., należy pamiętać, że przyczyny zaostrzeń astmy oskrzelowej różnią się znacznie w zależności od wieku chorego. Wśród dzieci młodszych częściej obserwuje się przemijające objawy astmy (astma epizodyczna) nasilające się w okresie jesienno-zimowym i wyraźnie związane z zakażeniami wirusowymi.[9] Zakażenia te najczęściej wywołane są wirusami RS (u niemowląt) lub rynowirusami (u nieco starszych dzieci), nieco rzadziej wirusami grypy, paragrypy lub metapneumowirusami.[10] Badania prospektywne wykazały związek z zakażeniem wirusowym w blisko 85% zaostrzeń astmy u małych dzieci i tylko w około 50% u dorosłych. Wydaje się, że wpływ zakażenia wirusowego na przebieg astmy jest procesem złożonym. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że wprowadzenie rynowirusów do dróg oddechowych chorych na astmę rzadko powoduje nasilenie duszności.[11] Prawdopodobnie niezbędne jest współdziałanie innych czynników, np. alergenów.

Przedstawione powyżej zagadnienia mogą utrudniać obiektywną ocenę skuteczności szczepienia przeciwko grypie w zapobieganiu zaostrzeniom astmy oskrzelowej. Czynniki te mogły również mieć wpływ na wyniki pracy Buevinga i wsp. Autorzy badali dzieci w wieku 6-18 lat, czyli grupę, w której wpływ zakażeń wirusowych na zaostrzenia astmy jest mniejszy niż u dzieci młodszych. Ponadto około 53,6% dzieci z grupy szczepionej i 56,7% z grupy kontrolnej było w poprzednich sezonach szczepione przeciwko grypie. Biorąc pod uwagę stwierdzony mały odsetek zaostrzeń astmy związanych z grypą, można wyciągnąć wniosek, że duża część zakażeń przebiegała bez zaostrzenia astmy lub nasilenie objawów było niewielkie i nie spełniało kryteriów zaostrzenia przyjętych przez Autorów pracy. Aby prawidłowo ocenić skuteczność szczepienia przeciw grypie w zapobieganiu zaostrzeniom astmy oskrzelowej, należy uwzględnić również nasilenie zachorowania na grypę i typy wirusa występujące w badanym okresie. W 1. z badanych sezonów (lata 1999-2000) liczba zachorowań na grypę była w Holandii mała, a w następnym (2000-2001) – znacznie większa. Ponadto w 2. sezonie odnotowano nietypowo nasilone krążenie w populacji podtypu H1N1 wirusa i małą aktywność podtypu H3N2. Na podstawie wielu prac przyjmuje się, że inaktywowane szczepionki przeciwko grypie wykazują małą do umiarkowanej zdolność zapobiegania zakażeniom heterotypowym.[12]
Przedstawione uwagi powinny pomóc czytelnikom w interpretacji wyników obu omawianych badań, które wnoszą istotny wkład w naszą wiedzę dotyczącą wskazań do zastosowania inaktywowanych szczepionek przeciwko grypie w wybranych grupach ryzyka. Tylko dobrze udokumentowane wskazania do szczepień, oparte na wiarygodnych badaniach skuteczności takiej profilaktyki, mogą stanowić podstawę racjonalnego programu szczepień i zaleceń dla poszczególnych grup ryzyka. Być może obecnie obowiązujące wskazania do zastosowania podjednostkowych, podawanych pozajelitowo szczepionek z rozszczepionym wirionem, będą w przyszłości modyfikowane. Możliwe jest także, że dla niektórych wskazań preferowane będą szczepionki atenuowane podawane donosowo. Należy jednak pamiętać, że aktualne wskazania dotyczące szczepienia przeciwko grypie uwzględniają także udokumentowaną rolę dzieci (we wszystkich grupach wiekowych) w krążeniu wirusów grypy.12 Ochrona dzieci przed zakażeniem może mieć duże znaczenie dla sytuacji epidemiologicznej całej populacji. Przedstawione badania wskazują na potrzebę prowadzenia dalszych dobrze zaprojektowanych badań klinicznych dotyczących szczepień przeciwko grypie, a wykazane uwarunkowania epidemiologiczne, zwłaszcza w odniesieniu do OZUŚ u dzieci, uzasadniają potrzebę przeprowadzenia takich badań także w naszym kraju.

prof. dr hab. med. Jacek Wysocki
Katedra Profilaktyki Zdrowotnej AM w Poznaniu
Przewodniczący Polskiego Towarzystwa Wakcynologii

Piśmiennictwo do komentarza

1. Nokso-Koivisto J., Raty R., Blomqvist S. i wsp..: Presence of specific viruses in the middle ear fluids and respiratory secretions of young children with acute otitis media. J. Med. Virol., 2004; 72: 241-248
2. Hoberman A., Greenberg D.P., Paradise J.L.: Effectiveness of influenza vaccine to prevent acute otitis media – reply to the editor. JAMA, 2004: 291: 693-694
3. Heikkinen T., Ruuskanen O.: Effectiveness of influenza vaccine to prevent acute otitis media – letter to the editor. JAMA, 2004: 291: 692-693
4. Gerhard W.: The role of antibody response in influenza virus infection. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2001; 260: 171-190
5. Demicheli V., Rivetti D., Deeks J.J., Jefferson T.O.: Vaccines for pre-venting influenza in healthy adults (Cochrane Review). The Cochrane Library, 2004; 2
6. Poole P.J., Chacko E., Wood-Baker R.W.B., Cates C.J.: Influenza vaccine for patients with chronic obstructive pulmonary disease (Cochrane Review). The Cochrane Library, 2000; 4
7. Tan A., Bhalla P., Smyth R.: Vaccines for preventing influenza in people with cystic fibrosis (Cochrane Review). The Cochrane Library, 2000; 2
8. Cates C.J., Jefferson T.O., Bara A.I., Rowe B.H.: Vaccines for preventing influenza in people with asthma (Cochrane Review). The Cochrane Library, 2004;2
9. Silvestri M., Sabatini F., Defilippi A.C., Rossi G.A.: The wheezy infant – immunological and molecular considerations. Paediatr. Respir. Rev., 2004; 5 (supl. A): S81-S87
10. Gern J.E.: Viral respiratory infection and the link to asthma. Pediatr. Infect. Dis. J., 2004; 23: S78-S86
11. Gern J.E., Vrtis R., Grindle K.A. i wsp.: Relationship of upper and lower airway cytokines to outcome of experimental rhinovirus infection. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 2000; 162: 2226-2231
12. Zangwill K.M., Belshe R.B.: Safety and efficacy of trivalent inactivated influenza vaccine in young children: a summary for the new era of routine vaccination. Pediatr. Infect. Dis. J., 2004; 23: 189-197