T. Hjuler, J. Wohlfahrt, J. Simonsen, M.S. Kaltoft, A. Koch, M. Kamper-Jorgensen, R.J. Biggar, M. Melbye
Clinical Infectious Diseases, 2007; 44: 1051-1056
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Suplement „Szczepienia” 2008/02
Wprowadzenie
Inwazyjna choroba pneumokokowa (IChP) – ciężko przebiegające zakażenie wywołane przez bakterieStreptococcus pneumoniae – co roku staje się przyczyną wielu zgonów na całym świecie. Na ryzyko zachorowania i jego przebieg wpływają liczne czynniki zarówno matczyne i okołoporodowe, jak i poporodowe. W Danii od wielu lat są prowadzone szczegółowe rejestry ze wszystkimi danymi epidemiologicznymi, danymi o zachorowaniach na IChP i przebiegu choroby oraz dodatkowymi informacjami na temat chorych. Informacje zawarte w rejestrach umożliwiają prześledzenie wpływu poszczególnych czynników na ryzyko zachorowania. W badaniu opublikowanym w „Pediatrics” w 2007 roku przeanalizowano wpływ okołoporodowych czynników ryzyka na częstość hospitalizacji z powodu choroby pneumokokowej u dzieci do 12. roku życia nieszczepionych przeciwko S. pneumoniae.
Obecnie, na podstawie danych z rejestru duńskiego, poddano analizie wpływ czynników rodzinnych i środowiskowych na ryzyko zachorowania na IChP u nieszczepionych dzieci.
Pytanie kliniczne
Jakie rodzinne i środowiskowe czynniki ryzyka wpływają na zachorowanie na inwazyjną chorobę pneumokokową u dzieci w wieku 0-5 lat nieszczepionych przeciwko S. pneumoniae?
Metodyka
badanie kliniczno-kontrolne zagnieżdżone
Lokalizacja
Dania
Badani
Kryteria kwalifikujące – dzieci urodzone z ciąż jednopłodowych w latach 1977-2005 (okres przed wprowadzeniem w Danii szczepionki przeciwko pneumokokom); wiek 0-5 lat. Kryteria wykluczające – matka urodzona przed 1935 rokiem.
Opis metody
Dzieci objęte rejestrem, spełniające kryteria włączenia do badania pogrupowano w zależności od występowania następujących cech:
– data urodzenia, płeć;
– czynniki środowiskowe (region urodzenia, gęstość zaludnienia);
– czynniki matczyne (wiek matki w chwili porodu);
– czynniki okołoporodowe (wiek płodowy, urodzeniowa masa ciała, punktacja w skali Apgar w 5. minucie, rodzaj porodu);
– czynniki rodzinne (rodzeństwo starsze, młodsze);
– czynniki społeczne (uczęszczanie do żłobka lub przedszkola, opieka domowa).
Dzieci, które do 5. roku życia zachorowały na IChP, stanowiły grupę badaną.
Dla każdego chorego dziecka dobierano pod względem ww. cech 10 dzieci, u których IChP nie wystąpiła; stanowiły one grupę kontrolną. Analizę prowadzono oddzielnie dla dzieci w wieku: <6. mż., od 6. mż. do <2. rż., od 2. do 5. rż.
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
– główny: IChP.
Definicja:
– IChP – wyizolowanie bakterii S. pneumoniae z miejsc, które prawidłowo powinny być jałowe (krew, płyn mózgowo-rdzeniowy, płyn z jamy otrzewowej, płyn z jamy stawowej).
Wyniki
Analizą objęto 395 116 dzieci do 5. roku życia. W tej kohorcie 1381 dzieci zachorowało na IChP, w tym 577 dziewczynek i 804 chłopców (wskaźnik zachorowań w przeliczeniu na 100 000 dzieci wynosił 22; a wśród dzieci do 2. roku życia – 45). Wskaźniki zachorowań były różne w poszczególnych przedziałach wiekowych. U dzieci do 6. mż. czynnikiem zwiększającym ryzyko zachorowania na IChP było posiadanie starszego rodzeństwa (RR: 3,38 [95% CI: 2,11-5,42]), a z czynników okołoporodowych – wcześniactwo i mała urodzeniowa masa ciała. U dzieci od 6. do 23. mż. ryzyko zachorowania na IChP było większe w ciągu pierwszych 5 miesięcy od przyjęcia do żłobka lub przedszkola, zwłaszcza podczas pierwszych 2 miesięcy, w porównaniu z dziećmi pozostającymi w domu (RR: 2,28 [95% CI: 1,73-3,0]). Natomiast posiadanie starszego rodzeństwa zmniejszało ryzyko zachorowania (RR: 0,56 [95% CI: 0,47-0,65]). U dzieci od 2. do 5. rż. uczęszczających do żłobka lub przedszkola co najmniej od 6. miesięcy zaobserwowano zmniejszenie ryzyka zachorowania na IChP w porównaniu z dziećmi pozostającymi w domu (RR: 0,45 [95% CI: 0,27-0,75]).
Wnioski
Czynnikiem zwiększającymi ryzyko zachorowania na inwazyjną chorobę pneumokową u młodych niemowląt jest kontakt z innymi dziećmi (rodzeństwem lub dziećmi w żłobku). W kolejnych miesiącach i latach życia rola tego czynnika maleje, a nawet wykazuje on działanie protekcyjne.
Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował dr hab. med. Leszek Szenborn
Katedra i Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych AM we Wrocławiu
Komentarz
Oba przedstawione badania, koncentrujące się na czynnikach ryzyka zakażeń pneumokokowych w populacji duńskiej, były możliwe dzięki gromadzeniu w tym kraju przez kilkadziesiąt lat interesujących danych epidemiologicznych. Po zapoznaniu się z tym pracami odnosi się wrażenie, że ich wyniki w zasadzie były już znane, a wypływające z nich wnioski od dawna kształtują naszą wiedzę empiryczną o potrzebie szczepień przeciwko zakażeniom pneumokokowym. Warto bowiem wspomnieć, że już wcześniej publikowano wyniki obserwacji epidemiologicznych wskazujących na rolę czynników okołoporodowych i innych czynników ryzyka zwiększających prawdopodobieństwo rozwoju zakażeń pneumokokowych.[1,2] Jednak uwzględniając jakość metodologiczną, trzeba docenić obecne doniesienia, które pomimo licznych ograniczeń, są coraz bliższe naszym oczekiwaniom. Wcześniejsze prace opublikowane w 2001 roku, również oparte na duńskich danych, wskazywały na związek pomiędzy wcześniactwem a ryzykiem hospitalizacji z powodu chorób infekcyjnych u dzieci od 6. miesiąca do 12. roku życia (RR: 1,67 [95% CI: 1,33-2,10]), przy czym mała urodzeniowa masa ciała była czynnikiem ryzyka tylko dla dzieci urodzonych przedwcześnie.[3] W innym badaniu obserwacyjnym, prowadzonym w tej samej populacji i w tym samym czasie, wykazano niekorzystny wpływ czynników matczynych, takich jak: palenie tytoniu przez matki (RR: 1,24 [95% CI: 1,13-1,36]) oraz zły stan odżywienia matek z BMI <18 kg/m2 (RR: 1,29 [95% CI: 1,05-1,59]). Ten ostatni czynnik ryzyka odgrywał istotną rolę jedynie w ciągu pierwszych pięciu lat życia dziecka.[4]
W badaniu hiszpańskim czynnikiem ryzyka inwazyjnego zakażenia pneumokokami było uczęszczanie do żłobka i przedszkola, a dla inwazyjnych zakażeń Hib również ekspozycja na palenie tytoniu i liczebność rodziny (>4 osób). Do czynników ryzyka zachorowań wywołanych przez N. meningitidiszaliczono posiadanie rodzeństwa <15. roku życia oraz liczbę wypalanych przez ciężarne matki papierosów (>60/dzień).[5] W pracy innych duńskich autorów, którzy oceniali ryzyko zakażenia inwazyjnego meningokokami, wykazano związek pomiędzy małą urodzeniową masą ciała (<2500 g) a ryzykiem hospitalizacji z powodu inwazyjnego zakażenia meningokokowego, które utrzymywało się w ciągu całego dzieciństwo (odpowiednio: u niemowląt <12. mż. – OR: 1,6 [95% CI: 1,1-2,3]), u dzieci >60. mż. – OR: 1,5 [95% CI: 1,0 – 2,3]). Niekorzystny wpływ wcześniactwa wykazano tylko w ciągu pierwszych 12 miesięcy życia (OR: 1,3 [95% CI: 1,1-1,9]). Dodatkowo potwierdzono wpływ palenia papierosów przez matki, które zwiększało ryzyko zachorowania (OR: 1,8 [95% CI: 1,4-2,2]).[6]
Pośród ostatnio opublikowanych prac na uwagę zasługuje doniesienie Hviid i wsp., którzy wykazali, że mała urodzeniowa masa ciała była czynnikiem ryzyka hospitalizacji z powodu choroby infekcyjnej i obliczyli, że ryzyko to u dzieci w wieku od 0 do 14. roku życia wzrastało o 9% przy zmniejszeniu urodzeniowej masy ciała o każde 500 g (RR; 1,09 [(95% CI: 1,09-1,11]). Szczególnie wyraźnie wpływ tego czynnika wykazano w grupie dzieci do 10. roku życia i to także dla dzieci urodzonych w terminie, tj. między 37. a 41. tygodniem ciąży.[7] W doniesieniu autorów amerykańskich wykazano pozytywny wpływ karmienia piersią na zapobieganie inwazyjnym zakażeniom pneumokokowym (OR: 0,2 [95% CI: 0,1-0,6]) i negatywny wpływ wcześniejszych zabiegów tympanostomii (OR: 12,6 [95% CI: 1,5-107,3]).[8] Zidentyfikowanie czynników ryzyka ma potencjalnie duże znaczenie z punktu widzenia możliwości ich usunięcia albo zapobiegania ich skutkom. Skuteczne działania interwencyjne mogą dotyczyć obu dziedzin, ale dla lekarza pediatry najbardziej interesująca jest możliwość zapobiegania zachorowaniom za pomocą szczepień. Szczepienia skoniugowanymi szczepionkami przeciwko pneumokokom osłabiają obie składowe ryzyka wykazane w opublikowanych pracach. Z jednej strony zmniejszają one ryzyko wynikające z podatności na zakażenie, przez skuteczne uodpornienie czynne dzieci przedwcześnie urodzonych i to już od 6. tygodnia życia,9 z drugiej strony szczepienia, poprzez udowodniony wpływ na kolonizacjępneumokokami, zmniejszają ryzyko transmisji zakażenia pneumokokowego z otoczenia na przedwcześnie urodzone dziecko. Omawiane prace definiując rodzaj i siłę działania czynników ryzyka, nie do końca wyjaśniają mechanizm ich oddziaływania. Pierwszą, oczywistą przyczyną jest zmniejszenie puli przeciwciał odmatczynych u dzieci przedwcześnie urodzonych oraz u dzieci z małą urodzeniową masą ciała. Drugą przyczyną, jeszcze bardziej oczywistą, jest ryzyko związane z ekspozycją na zakażenie ze strony bezobjawowo zakażonego starszego rodzeństwa. Wyniki prac potwierdzają rolę kontaktów i wskazują na znaczącą rolę kolonizacji w procesach indywidualnego uodpornienia przeciwko pneumokokom. Kto się zakazi i nie zachoruje w sposób objawowy, to tak jakby przebył naturalne szczepienie. Jest to jednak pogląd „naturalistów”, którzy uważają, że dla prawidłowej odporności „warto zachorować”. Wiemy przecież, że nawet skoniugowane szczepionki nie zawsze są wystarczająco skuteczne;[9] jeszcze mniej skuteczne od szczepień są naturalne kontakty z pneumokokami. Odnosząc się do wcześniejszych doświadczeń z inwazyjnymi zakażeniami Hib, wykazano, że u dzieci w ciągu pierwszych dwóch lat życia po przebyciu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych często nie dochodziło do wytworzenia odporności humoralnej i zdarzały się udokumentowane powtórne zakażenia Hib.
Wcześniactwo a odporność humoralna. Przechodzenie przeciwciał IgG przez łożysko to proces aktywny i swoisty. Przez łożysko przechodzą przede wszystkim przeciwciała podklas IgG1 i IgG3, a pośredniczy w tym receptor FcRn. Czynne przenikanie przeciwciał rozpoczyna się około 17. tygodnia ciąży i narasta systematycznie w kolejnych tygodniach. Około 33. tygodnia ciąży stężenia matczynych i płodowych przeciwciał IgG zrównują się i od tej pory u płodu stwierdza się stężenia większe niż u matki. Efektywność procesów przechodzenia przeciwciał zależy od wielu czynników; między innymi od: prawidłowej struktury łożyska, całkowitego stężenia przeciwciał IgG u matki, w tym stężenia poszczególnych podklas immunoglobulin, oraz od zaawansowania wieku płodowego.[10] Należy pamiętać, że transfer swoistych przeciwciał przeciwko pneumokokom oraz ich aktywność opsonizacyjna nawet u dzieci urodzonych w terminie jest zwykle mniejsza niż u ich matek.
Zaburzonego transferu należy się więc spodziewać zwłaszcza u dzieci przedwcześnie urodzonych.[9]Duże stężenie IgG u matki paradoksalnie może się stać przyczyną także zmniejszenia transferu swoistych przeciwciał przeciwko konkretnym drobnoustrojom. Dzieje się tak za sprawą ograniczonej liczby receptorów w łożysku i konkurencji immunoglobulin o transport. Znalazło to potwierdzenie w badaniu klinicznym, które wykazało, że u niemieckich noworodków stężenie przeciwciał przeciwodrowych było znamiennie większe niż u dzieci nigeryjskich, chociaż u ich matek stwierdzono o 50% większe stężenie IgG niż u matek niemieckich.[11] Udostępnione polskiemu czytelnikowi prace oraz zacytowane przeze mnie w komentarzu inne doniesienia o podobnej tematyce wskazują, jak wiele zjawisk epidemiologiczno-medycznych można udowodnić przez analizę matematyczną i wiarygodne metody statystyczne. W obu omawianych pracach czynniki ryzyka można było policzyć tylko w przypadkach zachorowań, które zakończyły się hospitalizacją.
Nie można zapominać, że zakażeniom pneumokokowym uległa zapewne znacznie większa liczba dzieci, u których zakażenie przebiegało niecharakterystycznie i zostało zahamowane na wczesnym etapie dzięki zastosowaniu doustnej lub parenteralnej antybiotykoterapii. W omawianych pracach niestety nie uwzględniono roli innych czynników, bardzo istotnych dla kształtowania się odporności u dzieci urodzonych przedwcześnie oraz z małą masą urodzeniową, w tym przede wszystkim innego sposobu żywienia.[12] W naszym kraju wskazanie istotnych czynników ryzyka ma znaczenie dla lepszego określenia grup ryzyka, którym należałoby jak najszybciej zapewnić nieodpłatne szczepienia przeciwko pneumokokom. Natomiast w przypadku krajów, w których wykonuje się powszechne szczepienia przeciwko zakażeniom pneumokokowym, potwierdzają one potrzebę ich wprowadzenia do programów szczepień we wczesnym okresie życia oraz dodatkowo uzasadniają finansowe nakłady płatników na czynną profilaktykę.
dr hab. med. Leszek Szenborn
Katedra i Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych AM we Wrocławiu
Piśmiennictwo do komentarza
1. Gessner B.D., Ussery X.T., Parkinson A.J., Breiman R.F.: Risk factors for invasive disease caused by Streptococcus pneumoniae among Alaska native children younger than two years of age. Pediatr. Infect. Dis. J. 1995; 14: 123-128
2. Levine O.S., Farley M., Harrison L.H.: Risk factors for invasive pneumococcal disease in children: a population-based case-control study in North America. Pediatrics 1999; 103: E28
3. Yuan W., Basso O., Sorensen H.T., Olsen J.: Indicators of fetal growth and infectious disease in childhood-a birth cohort with hospitalization as outcome. Eur. J. Epidemiol. 2001; 17: 829-834
4. Yuan W., Basso O., Sorensen HT, Olsen J.: Maternal prenatal lifestyle factors and infectious disease in early childhood: a follow-up study of hospitalization within a Danish birth cohort. Pediatrics 2001; 107: 357-362
5. Pereiró I., Díez-Domingo J., Segarra L. i wsp.: Risk factors for invasive disease among children in Spain. J Infect. 2004; 48: 320-329
6. Sorensen H.T., Labouriau R., Jensen E.S. i wsp.: Fetal growth, maternal prenatal smoking, and risk of invasive meningococcal disease: a nationwide case-control study. Int. J. Epidemiol. 2004; 33: 816-820
7. Hviid A., Melbye M.: The impact of birth weight on infectious disease hospitalization in childhood. Am. J. Epidemiol. 2007; 165: 756-761
8. Haddad M.B., Porucznik C.A., Joyce K.E. i wsp.: Risk factors for pediatric invasive pneumococcal disease in the Intermountain West, 1996-2002. Ann. Epidemiol. 2008; 18: 139-146
9. Shinefield H., Black S., Ray P. i wsp.: Efficacy, immunogenicity and safety of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in low birth weight and preterm infants. Pediatr. Infect. Dis. 2002; 21: 182-186
10. Englund J.A.: The influence of maternal immunization on infant immune responses. J. Comp. Pathol. 2007; 137, Suppl 1: S16-19.
11. Hartter H.K., Oyedele O.I., Dietz K. i wsp.: Placental transfer and decay of maternally acquired antimeasles antibodies in Nigerian children. Pediatr. Infect. Dis. J. 2000; 19: 635-341
12. Lafeber H.N., Westerbeek E.A., van den Berg A. i wsp.: Nutritional factors influencing infections in preterm infants. J. Nutr. 2008; 138: 1813S-1817S.
