F. Fabrizi, V. Dixit, M. Magnini, A. Elli, P. Martin
Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2006; 24: 497-506
Wprowadzenie
Wprowadzenie szczepienia przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby (WZW) typu B u chorych dializowanych z powodu przewlekłej niewydolności nerek znacznie zmniejszyło liczbę zachorowań na WZW w tej grupie osób. Jednak wyniki wielu badań obserwacyjnych wskazują, że chorzy z przewlekłą niewydolnością nerek rzadziej prawidłowo odpowiadają na szczepienie niż populacja osób zdrowych. W celu uzyskania ochronnego stężenia swoistych przeciwciał szczepionkę często trzeba podawać wielokrotnie w zwiększonej dawce. Skuteczna może też być zmiana sposobu podania szczepionki z domięśniowego na śródskórny.
Pytanie kliniczne
Czy śródskórne podawanie szczepionki przeciwko WZW typu B dorosłym chorym dializowanym z powodu przewlekłej niewydolności nerek zwiększa szansę na wytworzenie odpowiedzi immunologicznej w porównaniu z jej podawaniem domięśniowym?
Metodyka
przegląd systematyczny z metaanalizą
Dobór badań
Analizą objęto prospektywne badania z grupą kontrolną, w których porównywano skuteczność i bezpieczeństwo szczepionki przeciwko WZW typu B podawanej śródskórnie i domięśniowo dorosłym chorym z przewleką niewydolnością nerek oraz obserwowano ich co najmniej przez 7 miesięcy po podaniu pierwszej dawki. Do badania zakwalifikowano zarówno chorych szczepionych pierwszy raz, jak i takich, którzy nie wytworzyli ochronnego miana przeciwciał po wcześniejszym szczepieniu przeciwko WZW typu B (p. Med. Prakt. Supl. „Szczepienia” 1/2006, s. 13-20 – przyp. red.). Z metaanalizy wykluczono badania, którymi objęto chorych z antygenem HBs (HBsAg), z chorobą nowotworową, zakażonych HIV, po przeszczepieniu nerki oraz przyjmujących leki immunosupresyjne.
Interwencja
W badaniach zakwalifikowanych do analizy chorych przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywali szczepionkę przeciwko WZW typu B odpowiednio:
– śródskórnie w dłoniową okolicę przedramienia;
– domięśniowo w okolicę naramienną (grupa kontrolna).
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
– główny: wytworzenie odpowiedzi immunologicznej;
– dodatkowe: (1) maksymalne stężenie przeciwciał przeciwko HBsAg po zakończeniu szczepienia podstawowego, (2) niepożądane odczyny poszczepienne (NOP).
Definicje:
– odpowiedź immunologiczna – stwierdzenie zabezpieczającego stężenia przeciwciał przeciwko HBsAg (>10 IU/l); wynik wyrażano w postaci wskaźnika – odsetek chorych, którzy wytworzyli odpowiedź immunologiczną; wskaźnik oceniano bezpośrednio po zakończeniu podstawowej serii szczepień oraz 6-60 miesięcy później.
Wyniki
Analizą objęto 12 badań (w tym 11 badań z randomizacją), w których łącznie uczestniczyło 640 osób. Oceniane badania różniły się m.in. pod względem kryteriów włączenia chorych do badania (np. wyłącznie chorzy poddawani hemodializie albo dializie otrzewnowej lub bez ograniczeń) oraz jakości metodologicznej. W metaanalizie uwzględniono jedynie dane chorych, którzy otrzymali pełny cykl szczepienia (analiza zgodna z protokołem). Analizą objęto 583 chorych w wieku od 45,1 do 67,4 lat, w tym 292 chorym podano szczepionkę śródskórnie, a 291 domięśniowo. W grupie chorych otrzymujących szczepionkę przeciwko WZW typu B śródskórnie, w porównaniu z grupą, która otrzymała szczepionkę domięśniowo, stwierdzono:
– mniejsze ryzyko niepowodzenia wytworzenia odpowiedzi immunologicznej po pełnym cyklu szczepienia (wskaźnik seroprotekcji – OR: 0,36 [95% CI: 0,21-0,62]), jednak różnica ta zanikała 6-60 miesięcy po pełnym cyklu szczepienia (wskaźnik seroprotekcji – OR: 1,1 [95% CI: 0,47-2,47]);
– podobne średnie maksymalne stężenie przeciwciał przeciwko HBsAg po zakończeniu szczepienia (śr. 341 vs 333 IU/l). U żadnego chorego nie stwierdzono ciężkich NOP. Miejscowe i ogólne NOP występowały częściej w grupie otrzymującej szczepionkę śródskórnie niż domięśniowo (0-100% vs 0-36%), jednak ich nasilenie było lekkie i nie wymagało przerwania cyklu szczepienia.
Wnioski
Śródskórne podawanie szczepionki przeciwko WZW typu B chorym z przewlekłą niewydolnością nerek pozwala uzyskać większy wskaźnik odpowiedzi immunologicznej po zakończeniu pełnego cyklu szczepienia niż po podaniu szczepionki domięśniowo, jednak różnica ta zanika w kolejnych miesiącach po szczepieniu.
Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował dr med. Paweł Grzesiowski
Kierownik Zakładu Profilaktyki Zakażeń i Zakażeń Szpitalnych
Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego w Warszawie
Komentarz
Od końca lat 20. ubiegłego wieku dzięki odkryciom Sulzbergera wiadomo, że skóra jest immunologicznie czynna, dlatego obecnie używa się nazwy „skórny układ obronny” (skin immune system – SIS). Przełomowe znaczenie miało wykazanie mezenchymalnego pochodzenia komórek naskórkowych Langerhansa oraz wykrycie innych komórek dendrytycznych w skórze. Komórki Langerhansa i inne komórki dendrytyczne są wysoce efektywnymi komórkami prezentującymi antygeny, a także odgrywają istotną rolę w różnicowaniu limfocytów T. Na powierzchni komórek Langerhansa znajdują się cząsteczki głównego układu zgodności tkankowej (major histocompatibility complex – MHC) zarówno klasy I (np. HLA-A), jak i klasy II (np. HLA-DR). Komórki Langerhansa pobudzone w wyniku kontaktu z antygenem wędrują do węzłów chłonnych, gdzie stymulują klonalną proliferację limfocytów T.[1] Śródskórne podanie antygenu (we wstrzyknięciu lub przez specjalne plastry uwalniające antygen) umożliwia uzyskanie silnej odpowiedzi immunologicznej przy zastosowaniu mniejszej dawki antygenu niż w przypadku jego tradycyjnego podania domięśniowo.[2,3]
Uwalnianie antygenu w obrębie skóry jest nowym zagadnieniem badanym obecnie przez wakcynologów, istotnym szczególnie u osób z upośledzonymi mechanizmami prezentacji antygenu przez komórki krwi. Jak wiadomo (m.in. dzięki badaniom przedwcześnie zmarłego wybitnego polskiego nefrologa prof. Józefa Stachowskiego), za brak lub osłabienie odpowiedzi immunologicznej na szczepienie przeciwko WZW typu B u chorych dializowanych odpowiadają różne mechanizmy. Najważniejsze jest osłabienie prezentacji antygenu między innymi na skutek zmniejszonej liczby receptorów TCR/CD3 na powierzchni limfocytów T (CD4), a także zmniejszona ekspresja cząsteczek adhezyjnych z grupy ICAM-1.[4] Z tego powodu podjęto próby śródskórnego podawania szczepionki przeciwko WZW typu B w tej grupie chorych (pierwsze już w połowie lat 90. XX wieku). Autorzy komentowanej pracy przeprowadzili metaanalizę wyników badań klinicznych z ostatnich 10 lat dotyczących skuteczności śródskórnego podawania szczepionki przeciwko WZW typu B u dializowanych chorych ze schyłkową niewydolnością nerek. Ma ona pewne ograniczenia metodologiczne. Najpoważniejsze z nich, to niewielka liczba pacjentów (łącznie 640 chorych) oraz istotne różnice w dawkowaniu i schematach szczepień (łączna dawka śródskórna wahała się w zakresie 28-160 mg, a łączna dawka domięśniowa w zakresie 40-160 mg). Mimo tych ograniczeń metodologicznych z metaanalizy wynikają czytelne wnioski.[1] U chorych dializowanych efektywność szczepionki przeciwko WZW typu B podanej śródskórnie jest większa niż w przypadku jej domięśniowego podania.[2] Przy szczepieniu śródskórnym i zastosowaniu mniejszej dawki szczepionki osiągnięto ten sam efekt seroprotekcji. Ma to nie tylko znaczenie medyczne, ale również ekonomiczne.
Ci sami Autorzy podobne wyniki uzyskali również w innej pracy. Znamiennie częściej stwierdzali oni odpowiedź poszczepienną po śródskórnym podaniu szczepionki przeciwko WZW typu B pacjentom dializowanym, którzy nie odpowiedzieli na pierwotną serię szczepień podanych domięśniowo.[5] Od kilku lat prowadzone są także badania dotyczące efektywności śródskórnego podawania innych szczepionek, w tym przeciwko tężcowi, grypie, WZW typu A oraz wściekliźnie. We wszystkich pracach wykazano dużą efektywność takiego sposobu podania szczepionki przy zmniejszonej dawce antygenu.[2,6-8] W świetle przedstawionych informacji należy oczekiwać, że zarówno ze względów medycznych (skuteczna i bezpieczna aktywacja swoistej odpowiedzi poszczepiennej), jak i ekonomicznych (możliwość redukcji dawki antygenu) śródskórne podawanie szczepionek będzie ważnym kierunkiem rozwoju wakcynologii.
dr med. Paweł Grzesiowski
Kierownik Zakładu Profilaktyki Zakażeń i Zakażeń Szpitalnych
Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego w Warszawie
Piśmiennictwo do komentarza
1. Bos J. (red.): Skin Immune System (SIS): cutaneous immunology and clinical Immunodermatology. CRC Press, Boca Raton, 2005
2. Hammond S., Walwender D., Alving C., Glenn G.: Transcutaneous immunization: T cell responses and boosting of existing immunity. Vaccine, 2001; 19: 2701-2707
3. Glenn G., Kenney R.: Mass vaccination: solutions in the skin. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2006; 304: 247-268
4. Stachowski J., Pollok M., Barth C. i wsp.: Non-responsiveness to hepatitis B vaccination in haemodialysis patients: association with impaired TCR/CD3 antigen receptor expression regulating co-stimulatory processes in antigen presentation and recognition. Nephrol. Dial. Transplant., 1994; 9: 144-152
5. Fabrizi F., Andrulli S., Bacchini G. i wsp.: Intradermal versus intramuscular hepatitis B re-vaccination in non-responsive chronic dialysis patients: a prospective randomized study with cost-effectiveness evaluation. Nephrol. Dial. Transplant., 1997; 12: 1204-1211
6. Kenney R., Frech S., Muenz L. i wsp.: Dose sparing with intradermal injection of influenza vaccine. N. Engl. J. Med., 2004; 351: 2295-2301
7. Pancharoen C., Mekmullica J.: Reduced-dose intradermal vaccination against hepatitis A with an aluminum-free vaccine is immunogenic and can lower costs. Clin. Infect. Dis., 2005; 41: 1537-1540
8. Tantawichien T., Supit C., Khawplod P., Sitprija V.: Three-year experience with 4-site intradermal booster vaccination with rabies vaccine for postexposure prophylaxis. Clin. Infect. Dis., 2001; 33: 2085-2087
