T. Vesikari, J. Wysocki, B. Chevallier, A. Karvonen, H. Czajka, J.-P. Arse’ne, P. Lommel, I. Dieussaert, L. Schuerman
The Pediatric Infectious Disease Journal, 2009; 28 (suppl. 4): S66-S76
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Suplement „Szczepienia” 2009/02
opracowała dr med. Bożena Dubiel
konsultował dr hab. med. Leszek Szenborn
Katedra i Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych
Akademia Medyczna we Wrocławiu
Skróty: DTPa-HBV-IPV – skojarzona szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkowa), wirusowemu zapaleniu wątroby typu B i poliomyelitis (inaktywowana), DTPa-HBV-IPV/Hib – skojarzona szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkowa), wirusowemu zapaleniu wątroby typu B,poliomyelitis (inaktywowana) i Haemophilus influenzae typu b (Infanrix hexa), ELISA – test immunoenzymatyczny,GMC – średnia geometryczna stężenia swoistych przeciwciał, GMT – średnia geometryczna miana (rozcieńczenia) swoistych przeciwciał, Hib – Haemophilus influenzae typu b, IChP – inwazyjna choroba pneumokokowa, NTHi – bezotoczkowe szczepy Haemophilus influenzae, OPA – test opsonofagocytozy, PCV7 (7vCRM) – 7-walentna szczepionka przeciwko pneumokokom skoniugowana z toksoidem błoniczym CRM197 (Prevenar), PCV10(PHiD-CV) – 10-walentna szczepionka przeciwko pneumokokom skoniugowana z białkiem D bezotoczkowych szczepów Haemophilus influenzae (Synflorix), PRP – polirybozylorybitol (oczyszczony polisacharyd otoczkowy Haemophilus influenzae), WHO – Światowa Organizacja Zdrowia
Wprowadzenie
Streptococcus pneumoniae i bezotoczkowe szczepy Haemophilus influenzae (NTHi) to dwie bakterie chorobotwórcze, które obecnie najczęściej wywołują ciężkie zakażenia układu oddechowego i zakażenia inwazyjne. Pneumokoki, oprócz inwazyjnej choroby pneumokokowej (IChP – głównie posocznica, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i krwiopochodne zapalenie płuc), powodują odoskrzelowe zapalenie płuc o ciężkim przebiegu, zapalenie ucha środkowego i inne choroby infekcyjne układu oddechowego (np. zapalenie zatok). Największe ryzyko rozwoju IChP dotyczy dzieci <2. roku życia oraz osób w podeszłym wieku. Poważne konsekwencje i duża zachorowalność na choroby wywołane przez pneumokoki przyczyniły się do wprowadzenia w wielu krajach powszechnych szczepień niemowląt i dzieci do 2. roku życia 7-walentną skoniugowaną szczepionką przeciwko pneumokokom (PCV7 [7vCRM] – Prevenar). Zawiera ona antygeny polisacharydowe 7 typów serologicznych pneumokoka dominujących w krajach rozwiniętych, skoniugowane z nośnikiem, którym jest nietoksyczne białko błonicze CRM.
Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaleciła w ostatnich latach wzbogacenie składu skoniugowanych szczepionek przeciwko pneumokokom o dodatkowe typy serologiczne, których znaczenie epidemiologiczne wzrasta na całym świecie (m.in. typy 1, 3, 5, 7F, 19A). Ze względu na duży odsetek dzieci szczepionych obecnie PCV7, utrudniający ocenę skuteczności klinicznej nowych szczepionek skoniugowanych w profilaktyce IChP (zwłaszcza w porównaniu z placebo), WHO przyjęła kryteria immunogenności, w porównaniu z PCV7 (odpowiedź immunologiczna nie gorsza niż po PCV7), jako podstawę do oceny i rejestracji nowych preparatów. Ułatwia to jak najszybsze wprowadzenie do użytku szczepionek umożliwiających uzyskanie szerszej ochrony.
Nowa, 10-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom (PCV10 [PHiD-CV] – Synflorix), w porównaniu z PCV7, zawiera dodatkowo antygeny trzech ważnych epidemiologicznie typów pneumokoka: 1 i 5 (odpowiadają za cięższe postaci IChP i ciężkie zapalenia płuc powikłane ropniakiem opłucnej; ich znaczenie rośnie >2.-4. rż.) oraz 7F (wywołuje IChP związaną z dużą śmiertelnością i ciężkimi powikłaniami). Antygeny polisacharydowe 8 typów pneumokoka skoniugowano z białkiem D bezotoczkowych szczepów Haemophilus influenzae, aby uzyskać ochronę także przeciwko zakażeniom wywołanym przez NTHi (p. komentarz – przyp. red.). Antygeny pozostałych 2 typów serologicznych skoniugowano z innymi białkami nośnikowymi stosowanymi od dawna w wielu innych szczepionkach: jeden z toksoidem tężcowym, a drugi z błoniczym.
Zgodnie z zaleceniami WHO, przed rejestracją i dopuszczeniem do użytku jakiejkolwiek nowej skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom należy porównać odpowiedź immunologiczną po jej podaniu z odpowiedzią uzyskaną po szczepieniu PCV7, opierając się na stężeniu przeciwciał swoistych dla poszczególnych typów serologicznych (metoda immunoenzymatyczna [ELISA]) i odsetku zaszczepionych dzieci, które wytworzyły co najmniej minimalne stężenie ochronne korelujące z kliniczną odpornością na IChP. W tym celu zalecono opracowaną przez WHO standardową metodę ELISA lub jej modyfikacje, które z nią bezpośrednio porównano. WHO zaleciła również uwzględnienie w ocenie odpowiedzi immunologicznej funkcji swoistych przeciwciał, czyli ich zdolności do opsonizacji i stymulowania fagocytozy (test opsonofagocytozy [OPA]), która – jak się wydaje – lepiej koreluje z kliniczną odpornością na zachorowanie na IChP i ostre zapalenie ucha środkowego niż wynik ELISA.
Pytanie kliniczne
Czy u niemowląt i dzieci w wieku poniemowlęcym nowa szczepionka PCV10 (PHiD-CV) spełnia kryteria immunogenności wyznaczone przez WHO, w porównaniu z dotychczas stosowaną szczepionką PCV7 (7vCRM)?
Metodyka
badanie z randomizacją, jednostronnie ślepa próba; analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania
Lokalizacja
5 ośrodków w Finlandii, Francji i Polsce
Badani
Kryteria kwalifikujące: zdrowe niemowlęta w wieku 6-12 tygodni.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.), z wyjątkiem wieku, w którym podano dawkę przypominającą (mediana w grupie PCV10 – 16 mies. vs w grupie PCV7 – 13 mies.).
Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacjia
wiek (zakres) | |
podania 1. dawki PCV | 9 tyg. (6-12) |
podania dawki przypominającej PCV | 14,5 mies. (12-18) |
chłopcy | 49% |
a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla wszystkich grup
PCV – skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom
_______________________________________________________
Interwencja
Niemowlęta przydzielano losowo do jednej z 4 grup, w których w 2., 3. i 4. miesiącu życia podawano domięśniowo 3 kolejne dawki (szczepienie pierwotne), odpowiednio:
– 10-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom (Synflorix [firmy GSK]) – PCV10 (3 grupy otrzymujące różne serie produkcyjne PCV10);
– 7-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom (Prevenar [firmy Wyeth]) – PCV7 (1 grupa).
Dzieciom w wieku 12-18 miesięcy podawano 1 dawkę przypominają szczepionki pneumokokowej zgodnie ze schematem:
– dzieci z grup PCV10 (ok. 2/3) otrzymywały 1 dawkę szczepionki PCV10 (grupa PCV10 [3 + 1]);
– dzieci z grupy PCV7 poddano powtórnej randomizacji i przydzielono (w stosunku 3:1) do 2 grup, w których podano 1 dawkę PCV10 (grupa PCV7 [3] + PCV10 [1]) lub 1 dawkę PCV7 (grupa PCV7 [3 + 1]).
Wszystkie dzieci jednocześnie otrzymywały – w Finlandii i w Polsce – wysoce skojarzoną szczepionkę sześcioskładnikową przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkową), wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, poliomyelitis (inaktywowaną) i Haemophilus influenzae typu b (DTPa-HBV-IPV/Hib [Infanrix hexa]), a we Francji drugą dawkę tego szczepienia realizowano z użyciem wysoce skojarzonej szczepionki pięcioskładnikowej (DTPa-IPV/ Hib [Infanrix IPV + Hib]).
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
– główny: co najmniej minimalne stężenie ochronne przeciwciał w surowicy miesiąc po 3. dawce szczepienia pierwotnego;
– dodatkowe: (1) średnia geometryczna stężenia (GMC) lub miana (GMT) swoistych przeciwciał w surowicy miesiąc po szczepieniu pierwotnym i miesiąc po podaniu dawki przypominającej (oraz tuż przed jej podaniem); (2) co najmniej minimalne stężenie ochronne przeciwciał w surowicy miesiąc po podaniu dawki przypominającej.
Definicje i metody pomiaru:
– immunogenność szczepionki – oceniano:
– odsetek dzieci, u których miesiąc po szczepieniu pierwotnym (po 3. dawce) i po podaniu dawki przypominającej stężenie swoistych przeciwciał IgG w surowicy dla każdego typu pneumokoka wynosiło >=0,2 µg/ml (do oznaczeń zastosowano modyfikację metody opracowanej przez WHO [22F-ELISA]; we wcześniejszych badaniach udowodniono, że wynik 0,2 µg/ml w 22F-ELISA odpowiada wartości 0,35 ľg/ml uzyskanej standardową metodą ELISA opracowaną przez WHO);
– odsetek dzieci, u których miesiąc po szczepieniu pierwotnym (po 3. dawce) i po podaniu dawki przypominającej wynik testu OPA mierzącego funkcjonalność przeciwciał wynosił >=8 (tzn. wynik dodatni w rozcieńczeniu >=1:8);
– kryterium „nie gorsza niż” (noninferiority) – szczepionkę PCV10 uznawano za nie mniej immunogenną niż PCV7, jeżeli górna granica 96,5% CI dla różnicy w odsetku dzieci, u których miesiąc po szczepieniu pierwotnym (po 3. dawce) stężenie swoistych przeciwciał IgG w surowicy było >=0,2 µg/ml (PCV7-PCV10), wynosiła <10% dla co najmniej 7 z 10 typów pneumokoka zawartych w szczepionce (kryterium zgodne z zaleceniami WHO). Dla antygenów typów 1, 5 i 7F (nieobecnych w szczepionce PCV7) immunogenność PCV10 porównywano ze średnim wynikiem immunogenności polisacharydów wszystkich typów wchodzących w skład PCV7.
Wyniki
Do pierwotnej serii szczepienia (3 dawki) zakwalifikowano 1650 niemowląt: 1235 otrzymywało PCV10, a 415 – PCV7.
Dawkę przypominającą podano 1112 dzieciom (ok. 67%), w tym: 737 pierwotnie szczepionym PCV10 podano PCV10, 92 pierwotnie szczepionym PCV7 podano PCV7, a 283 pierwotnie szczepionym PCV7 podano PCV10.
Ocena miesiąc po 3. dawce pierwotnej serii szczepień i tuż przed podaniem dawki przypominającej
Analizie poddano około 90% niemowląt przydzielonych do grupy PCV10 i około 91% z grupy PCV7 (test OPA wykonano u ok. 24% dzieci zakwalifikowanych do analizy). Szczepionka PCV10 była nie mniej immunogenna niż PCV7, gdyż dla 8 spośród 10 typów pneumokoka zostało spełnione wyznaczone kryterium noninferiority (tab. 2.). Ponadto w grupie PVC10 u >95% dzieci uzyskano co najmniej minimalne stężenie ochronne przeciwciał IgG (ELISA) dla wszystkich typów pneumokoka zawartych w szczepionce, z wyjątkiem typów 6B (65,9%) i 23F (81,4%).
Tabela 2. Porównanie immunogenności (ELISA) szczepionek PCV7 i PCV10 miesiąc po 3. dawce szczepienia pierwotnego u niemowląt
typ serologiczny pneumokoka | % dzieci ze stężeniem swoistych przeciwciał IgG >=0,2 µg/mla | różnica (PCV7-PCV10) dzieci ze stężeniem przeciwciał IgG >=0,2 µg/ml (96,5% CI) wyrażona w % | |
PCV7 | PCV10 | ||
typy serologiczne wspólne dla obu szczepionek | |||
4 | 100 | 97,1 | 2,89 (1,71-4,16) |
6B | 79 | 65,9 | 13,12b (7,53-18,28) |
9V | 99,5 | 98,1 | 1,37 (od -0,28 do 2,56) |
14 | 99,5 | 99,5 | -0,08 (od -1,66 do 0,71) |
18C | 98,9 | 96 | 2,92 (0,88-4,57) |
19F | 99,2 | 95,4 | 3,83 (1,87-5,50) |
23F | 94,1 | 81,4 | 12,72b (8,89-16,13) |
dodatkowe typy serologiczne obecne tylko w PCV10 | |||
1 | 4,0c | 97,3 | -1,52c (od -2,50 do -0,52) |
5 | 1,9c | 99,0 | -3,25c (od -4,02 do -2,50) |
7F | 4,5c | 99,5 | -3,70c (od -4,42 do -3,01) |
a do oznaczeń zastosowano modyfikację metody opracowanej przez WHO (22F-ELISA), dla której wartość 0,2 µg/ml odpowiada wynikowi 0,35 µg/ml uzyskanemu standardową metodą proponowaną przez WHO
b nie spełnia zalecanego kryterium „nie gorsza niż” (p. także tab. 3.: odpowiedź w teście OPA – przyp. red.)
c w przypadku dodatkowych serotypów niezawartych w szczepionce PCV7 zgodnie z zaleceniami WHO do wyliczenia różnicy stosowano średnią z procentów dla serotypów wchodzących w skład PCV7 (95,8%)
ELISA – test immunoenzymatyczny
________________________________________________________________________________________
W teście OPA kryterium nie mniejszej immunogenności zostało spełnione dla wszystkich typów pneumokoka zawartych w PCV10, gdyż różnica pomiędzy PCV7 i PCV10 wynosiła w każdym przypadku <5% (tab. 3.). Dodatkowo w grupie PCV10 u >90% dzieci wynik testu OPA wynosił >=8 dla wszystkich typów pneumokoka zawartych w szczepionce (w tym 6B i 23F), z wyjątkiem typów 1 (65,7%) i 19F (87,7%).
Średnia geometryczna stężenia IgG (ELISA) lub miana przeciwciał w teście OPA wobec 7 typów pneumokoka wspólnych dla obu szczepionek była statystycznie istotnie większa w grupie PCV7 niż PCV10, jednak do czasu podania dawki przypominającej w obu grupach obserwowano zmniejszanie się tej wartości i odsetka dzieci z ochronnym stężeniem przeciwciał wobec wszystkich typów pneumokoka i przed podaniem dawki przypominającej różnice pomiędzy grupami nie były już istotne. W tym okresie ochronne stężenie swoistych przeciwciał nadal utrzymywało się u 57-85% dzieci z grupy PCV10 i u 31-93% z grupy PCV7, a w teście OPA odpowiednio u 29-97% i 15-96%.
Tabela 3. Porównanie immunogenności (OPA) szczepionek PCV7 i PCV10 miesiąc po 3. dawce szczepienia pierwotnego u niemowląt
typ serologiczny pneumokoka | % dzieci z wynikiem testu OPA >=8 | różnica (PCV7-PCV10) dzieci z wynikiem testu OPA >=8 (95% CI) wyrażona w % | |
PCV7 | PCV10 | ||
typy serologiczne wspólne dla obu szczepionek | |||
4 | 100 | 99,6 | 0,37 (od -3,81 do 2,09) |
6B | 95,5 | 92,4 | 3,14 (od -3,80 do 8,03) |
9V | 100 | 100 | 0 (od -4,14 do 1,41) |
14 | 98,9 | 99,6 | -0,75 (od -5,73 do 1,14) |
18C | 95,5 | 93,6 | 1,85 (od -5,09 do 6,52) |
19F | 92,1 | 87,7 | 4,45 (od -3,72 do 10,61) |
23F | 97,7 | 93,9 | 3,83 (od -2,20 do 7,96) |
dodatkowe typy serologiczne obecne tylko w PCV10 | |||
1 | 4,5a | 65,7 | 31,4a (27,01-36,05) |
5 | 3,4a | 90,9 | 6,22a (3,30-9,13) |
7F | 18,2a | 99,6 | -2,53a (od -3,67 do -1,32) |
a w przypadku dodatkowych serotypów niezawartych w szczepionce PCV7 zgodnie z zaleceniami WHO do wyliczenia różnicy stosowano średnią z procentów dla serotypów wchodzących w skład PCV7 (97,1%)
OPA – test opsonofagocytozy (umożliwia ocenę funkcji przeciwciał – zdolności do opsonizacji i stymulowania fagocytozy)
____________________________________________________________________________________
Ocena miesiąc po podaniu dawki przypominającej (po 4. dawce)
Analizie poddano około 47% dzieci przydzielonych do grupy PCV10 [3 + 1] i PCV7 [3] + PCV10 [1] oraz około 97% z grupy PCV7 [3 + 1]. Test OPA wykonano u około 94% dzieci zakwalifikowanych do analizy.
W grupie PCV10 [3 + 1], w porównaniu z grupą PCV7 [3 + 1], stwierdzono:
– dobrą odpowiedź immunologiczną na dawkę przypominającą w przypadku wszystkich typów serologicznych pneumokoka zawartych w szczepionkach i zwiększenie stężenia swoistych przeciwciał o podobny rząd wielkości w porównaniu z wartością przed podaniem dawki przypominającej (zwiększenie GMC odpowiednio: 6-17 vs 9-30 razy; zwiększenie miana OPA odpowiednio: 8-93 vs 11-114 razy);
– podobny odsetek dzieci, które wytworzyły co najmniej minimalne ochronne stężenie swoistych przeciwciał IgG (>95%) lub minimalne ochronne miano w teście OPA (>92%) wobec wszystkich 7 typów serologicznych pneumokoka zawartych w obu szczepionkach (choć GMC była w większości przypadków mniejsza);
– u >99% dzieci co najmniej minimalne ochronne stężenie przeciwciał IgG, a u >91% co najmniej minimalne ochronne miano przeciwciał w teście OPA dla wszystkich dodatkowych trzech typów serologicznych pneumokoka zawartych w PCV10 (1, 5, 7F);
– podobny odsetek dzieci, które wytworzyły co najmniej minimalne ochronne stężenie swoistych przeciwciał IgG (95% CI: 80-88 vs 81-95) lub minimalne ochronne miano w teście OPA (95% CI: 80-89 vs 87-99) wobec krzyżowo reagującego typu 6A pneumokoka niewchodzącego w skład szczepionek;
– podobny odsetek dzieci, które wytworzyły co najmniej minimalne ochronne stężenie swoistych przeciwciał IgG (95% CI: 79-88 vs 66-85), ale znamiennie większy w teście OPA (95% CI: 43-55 vs 18-39) wobec krzyżowo reagującego typu 19A pneumokoka niewchodzącego w skład szczepionek.
W grupie PCV7 [3] + PCV10 [1], w porównaniu z grupą PCV7 [3 + 1], stwierdzono:
– dobrą odpowiedź immunologiczną na dawkę przypominającą w przypadku wszystkich 7 typów serologicznych pneumokoka zawartych w obu szczepionkach i zwiększenie stężenia swoistych przeciwciał o podobny rząd wielkości w porównaniu z wartością przed podaniem dawki przypominającej (zwiększenie średniej geometrycznej odpowiednio: 2,5-16 vs 9-30 razy; zwiększenie średniej geometrycznej miana OPA odpowiednio: 2,5-73 vs 11-114 razy);
– podobny odsetek dzieci, które wytworzyły co najmniej minimalne ochronne stężenie swoistych przeciwciał IgG (>97%) lub minimalne ochronne miano w teście OPA (>95%) wobec wszystkich 7 typów serologicznych pneumokoka zawartych w obu szczepionkach (choć średnia geometryczna stężenia lub miana przeciwciał była w większości przypadków znamiennie mniejsza);
– u >85% dzieci co najmniej minimalne ochronne stężenie przeciwciał IgG dla wszystkich dodatkowych 3 typów serologicznych pneumokoka zawartych w PCV10 (1, 5, 7F), choć średnia geometryczna stężenia była mniejsza niż w grupie PCV10 [3 + 1]; w teście OPA odsetek ten wynosił odpowiednio: typ 1 – 31% (95% CI: 23-41), typ 5 – 37% (95% CI: 28-46), typ 7F – 98% (95% CI: 94-100); z wyjątkiem typu 7F wartości te były znamiennie mniejsze niż w grupie PCV10 [3 + 1] (podobnie jak średnia geometryczna miana przeciwciał dla wszystkich tych trzech typów).
Wnioski
Nowa, 10-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom (PCV10 [Synflorix]) skutecznie stymuluje odpowiedź immunologiczną (swoiste IgG i funkcjonalne przeciwciała opsonizujące) wobec wszystkich typów serologicznych pneumokoka zawartych w szczepionce po szczepieniu pierwotnym niemowląt, a także po podaniu dawki przypominającej. Na podstawie odsetka dzieci, u których stwierdzono co najmniej minimalne stężenie ochronne przeciwciał, wykazano, że jest ona nie mniej immunogenna niż dotychczas stosowana 7-walentna szczepionka skoniugowana (PCV7 [Prevenar]).