Ocena bezpieczeństwa skojarzonej szczepionki przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkowej, zawierającej 3 antygeny pałeczek krztuśca) o zmniejszonej zawartości toksoidu błoniczego i pałeczek krztuśca (Tdap) przeznaczonej dla nastolatków jako dawka przypominająca

B F. Zepp, M. Knuf, P. Habermehl, W. Mannhardt-Laakmann, B. Howe, L.R. Friedland
The Journal of Pediatrics, 2006; 149: 603-610
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Suplement „Szczepienia” 2008/01

Wprowadzenie

Ze względu na zwiększenie wśród młodzieży i dorosłych liczby zachowań na krztusiec, rozważa się wprowadzenie przypominającej dawki szczepienia w starszych grupach wiekowych. W 2005 roku w USA zarejestrowano 2 skojarzone szczepionki przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkowe) o zmniejszonej zawartości toksoidu błoniczego i pałeczek krztuśca, i zalecono je do stosowania u nastolatków jako dawka przypominająca.

Pytanie kliniczne

Czy skojarzona szczepionka przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkowa, zawierająca 3 antygeny pałeczek krztuśca) o zmniejszonej zawartości toksoidu błoniczego i pałeczek krztuśca (Tdap) jest bezpieczna jako szósta, przypominająca dawka szczepienia u młodzieży?

Metodyka

badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; analiza ITT

Lokalizacja

16 ośrodków w Niemczech

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe dzieci w wieku 9-13 lat, które wcześniej, zgodnie z obowiązującym kalendarzem szczepień, otrzymały cztery dawki skojarzonej szczepionki przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi z bezkomórkowym komponentem krztuścowym (DTaP), a w wieku 4-6 lat piątą dawkę przypominającą w postaci szczepionki zawierającej bezkomórkowy komponent krztuścowy (w postaci szczepionki DTaP lub Tdap lub aP/ap).
Kryteria wykluczające: m.in. otrzymanie jakiejkolwiek szczepionki zawierającej komponentę przeciwko krztuścowi lub błonicy, lub tężcowi po podaniu piątej dawki przypominającej, otrzymanie jakiejkolwiek szczepionki w ciągu poprzedzających 30 dni, szczepienie lub przebycie wirusowego zapalenia wątroby (WZW) typu A, nadwrażliwość na którykolwiek składnik szczepionki, przeciwwskazania do szczepienia.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych, z wyjątkiem rodzaju szczepionki przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi podanej jako piąta dawka przypominająca (tab. 1.).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji^a

^a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup
aP – bezkomórkowa szczepionka przeciwko krztuścowi, DTaP – skojarzona szczepionka przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkowa), pa – bezkomórkowa szczepionka przeciwko krztuścowi o zmniejszonej zawartości antygenów, Tdap – skojarzona szczepionka przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkowa) o zmniejszonej zawartości toksoidu błoniczego i pałeczek krztuśca
__________________________________________________________________________

Interwencja

Uczestników badania przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywali domięśniowo odpowiednio:
– skojarzoną szczepionkę przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkową) o zmniejszonej zawartości antygenów (Tdap), a po 30 dniach szczepionkę przeciwko WZW typu A;
– szczepionkę przeciwko WZW typu A, a po 30 dniach szczepionkę Tdap.
Szczepionka Tdap zawierała: 5 jednostek flokulacyjnych (Lf) toksoidu tężcowego, 2,5 Lf toksoidu błoniczego oraz 8 µg toksoidu krztuścowego, 8 µg hemaglutyniny włókienkowej i 2,5 µg pertaktyny (preparat Boostrix).
Szczepionka przeciwko WZW typu A zawierała 720 jednostek ELISA antygenu wirusa HAV.
Szczepionka DTaP (stosowana u dzieci) zawierała: 10 Lf toksoidu tężcowego, 25 Lf toksoidu błoniczego oraz 25 mg toksoidu krztuścowego, 25 mg hemaglutyniny włókienkowej i 8 mg pertaktyny (Infanrix).

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

(1) niepożądany odczyn poszczepienny (NOP), (2) poważny NOP.
Definicje i metody pomiaru:
– NOP – miejscowe i uogólnione NOP oceniano w okresie 14 dni po szczepieniu; porównywano częstość występowania NOP po podaniu szczepionki Tdap i przeciwko WZW typu A; dla miejscowych NOP porównano dodatkowo częstość występowania NOP po podaniu szczepionki Tdap i DTaP (w podgrupie, która otrzymała tę szczepionkę jako piątą dawkę przypominającą); nasilenie objawów oceniano w 3-punktowej stali (0 – objaw nie występuje, 3 pkt – największe nasilenie objawu);
– poważne NOP – oceniano w ciągu 30 dni po szczepieniu.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 321 dzieci. 2 dzieci wycofano z badania przed podaniem drugiej szczepionki na prośbę rodziców.
– Częstość występowania uogólnionych NOP i ich nasilenie po podaniu szczepionki Tdap i przeciwko WZW typu A były podobne (łącznie: 49,8 vs 46,7%; dla poszczególnych objawów odpowiednio: uczucie zmęczenia: 22,5 vs22,1%; gorączka: 9,1 vs 5,9%; zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: 14,1 vs 15,9%; ból głowy: 29,2 vs23,4%).
– Miejscowe NOP częściej obserwowano po podaniu szczepionki Tdap niż po zaszczepieniu szczepionką przeciwko WZW typu A (odpowiednio: ból: 64 vs 38%; RR*: 1,69 [95% CI: 1,44-1,99]; zaczerwienienie: 52 vs 24%; RR*: 2,13 [95% CI: 1,71-2,66]; obrzęk: 41 vs 13%; RR*: 3,24 [95% CI: 2,38-4,45]; powiększenie obwodu ramienia o >5 mm: 31vs 15%; RR*: 2,14 [95% CI: 1,58-2,92]; tab. 2.).

Tabela 2. Miejscowe NOP po podaniu szczepionki Tdap i szczepionki przeciwko WZW typu A w okresie 14 dni po szczepieniu

^a obliczone przez autora opracowania na podstawie danych zawartych w artykule
NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, Tdap – skojarzona szczepionka przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkowa, zawierająca 3 antygeny pałeczek krztuśca) o zmniejszonej zawartości toksoidu błoniczego i pałeczek krztuśca
__________________________________________________________________

Dodatkowo przeprowadzono analizę w podgrupie, która jako piątą dawkę przypominającą otrzymała szczepionkę DTaP (193 dzieci). Częstość występowania bólu i zaczerwienienia w miejscu wstrzyknięcia w ciągu 14 dni po szczepieniu były podobne w grupie szczepionki Tdap (szósta dawka) i DTaP (piąta dawka). Natomiast w grupie otrzymującej Tdap, w porównaniu z grupą otrzymującą DTaP, rzadziej obserwowano obrzęk (tab. 3.).
(* obliczone przez autora opracowania na podstawie danych zawartych w artykule)

Tabela 3. Miejscowe NOP po podaniu szczepionki Tdap (szóstej dawki) i szczepionki DTaP (piątej dawki) w okresie 14 dni po szczepieniu

^a obliczone przez autora opracowania na podstawie danych zawartych w artykule
DTaP – skojarzona szczepionka przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkowa), NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, Tdap – skojarzona szczepionka przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkowa, zawierająca 3 antygeny pałeczek krztuśca) o zmniejszonej zawartości toksoidu błoniczego i pałeczek krztuśca
___________________________________________________________________________________________

Wniosek

Skojarzona szczepionka przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkowa, zawierająca 3 antygeny pałeczek krztuśca) o zmniejszonej zawartości toksoidu błoniczego i pałeczek krztuśca (Tdap [Boostrix]) jest bezpieczna jako szósta, przypominająca dawka szczepienia u młodzieży.

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował prof. dr hab. med. Janusz Ślusarczyk
Zakład Zdrowia Publicznego
Warszawski Uniwersytet Medyczny

Komentarz

Zmiany w epidemiologii krztuśca polegające na zwiększeniu liczby zachorowań na krztusiec zarówno w ogólnej populacji, jak i wśród nastolatków i dorosłych zaczęto obserwować w latach 1980-1990 w krajach o wysokim odsetku osób zaszczepionych. Opublikowano wówczas wiele badań przeprowadzonych w krajach, w których problem ten budził największy niepokój. Należały do nich: Japonia,[1] Francja[2] oraz Niemcy.[3] Podobny trend epidemiologiczny zaobserwowano również w Polsce. Po okresie bardzo dobrej kontroli nad zachorowaniami na krztusiec (w latach 1970-1980 oraz na początku lat 90. XX w.), kiedy notowano najmniejszą liczbę zachorowań na krztusiec, od 1996 roku liczba rocznie notowanych przypadków krztuśca zwiększyła się z kilkuset do kilku tysięcy. Jednocześnie, na podstawie meldunków epidemiologicznych z całego kraju (Roczne Raporty Głównego Inspektora Sanitarnego i Państwowego Zakładu Higieny), zaobserwowano zwiększenie liczby zachorowań wśród dzieci >4. roku życia. Wśród przyczyn tych zmian wymieniano między innymi zmniejszanie się odporności wraz z upływem czasu od podania ostatniej dawki szczepionki lub zmianę w antygenowości krążących w populacji szczepów Bordetella pertussiswywołaną mutacjami w genomie bakterii. Oba poglądy okazały się słuszne, co potwierdzili w badaniach Gzyl i wsp.[4]oraz Ślusarczyk i wsp.[5] W tej drugiej pracy wykazano, że w 2001 roku w grupie ówczesnych 8-latków (po 6 latach od podania ostatniej dawki szczepionki przeciwkrztuścowej) przeciwciała przeciwko B. pertussis były wykrywalne u niespełna 50% badanych, a w grupie dziewczynek odsetek ten wynosił jeszcze mniej, bo 27%. Wyniki cytowanych badań oraz pogarszająca się sytuacja epidemiologiczna dotycząca krztuśca spowodowały wprowadzenie w 2004 roku do obowiązującego w Polsce programu szczepień ochronnych dodatkowej dawki przypominającej szczepionki przeciw krztuścowej u dzieci w wieku 6 lat w ramach szczepień obowiązkowych. Dalsze obserwacje pozwolą ocenić, czy postępowanie takie będzie skuteczne w zapobieganiu zachorowaniom na krztusiec w Polsce. Oprócz działań profilaktycznych polegających na podawaniu dawek przypominających szczepionki małym dzieciom, wyprodukowano szczepionki przeciw krztuścowe przeznaczone do stosowania u nastolatków i dorosłych. Są to wyłącznie szczepionki bezkomórkowe (nie zaleca się podawania szczepionek pełnokomórkowych dzieciom >6. rż.). Zasadnicza różnica w składzie tych szczepionek polega na zmniejszeniu zawartości komponentów B. pertussis(oznaczane małymi literami ap [acellular pertussis]) w odróżnieniu od szczepionek aP, które można podawać dzieciom =<6. roku życia.

Aktualnie dostępnie szczepionki zawierające komponent ap należą do grupy szczepionek skojarzonych, zawierających także komponenty błonicy i tężca (Tdap): Boostrix (Glaxo SmithKline) – zawiera 3 antygeny B. pertussis i Adacel (Sanofi Pasteur) – zawiera 5 antygenów B. pertussis. Istnieje także szczepionka z dołączonym komponentem polio – Tdap-IPV (Repevax – Sanofi Pasteur).

Wszystkie trzy komentowane badania dotyczące skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji szczepionek zawierających komponent ap u nastolatków i dorosłych w Niemczech oraz w USA mają wspólny wniosek: szczepionki są dobrze tolerowane i bezpieczne. Łącznie szczepieniami objęto 7582 osoby w grupach badanych i kontrolnych. W jednym badaniu (Ward i wsp.) wykazano skuteczność kliniczną bezkomórkowej szczepionki przeciwko krztuścowi zawierającej 3 antygeny pałeczek krztuśca stosowanej u młodzieży i dorosłych w zapobieganiu zachorowaniom na krztusiec. W drugim badaniu (Pichichero i wsp.) oznaczano miana przeciwciał przeciw antygenomB. pertussis, wykazując znaczną immunogenność skojarzonej szczepionki przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkowej, zawierającej 5 antygenów B. pertussis) o zmiejszonej zawartości toksoidu błoniczego i antygenów pałeczek krztuśca (Tdap). Co ciekawe, immunogenność jednej dawki szczepionki Tdap u nastolatków w wieku 11-17 lat i dorosłych w wieku 18-64 lat (piąta lub szósta dawka) była większa niż immunogenność trzech dawek szczepionki DTaP podawanej niemowlętom w wieku 2-6 miesięcy (poziom przeciwciał oznaczano średnio po miesiącu od podania ostatniej dawki szczepionki [Pichichero i wsp.]).

Wynik ten intryguje i nasuwa pytanie: jaka byłaby immunogenność szczepionki Tdap u niemowląt? Szczepionki Tdap szeroko stosowane jako dawka przypominająca u nastolatków i dorosłych powinny spełnić podstawowy cel: zmniejszyć zachorowalność na krztusiec wśród osób szczepionych. Jest to klasyczne wzbudzanie odporności indywidualnej, a zaszczepienie dużego odsetka potencjalnie wrażliwych na zakażenie osób przyczynia się do narastania odporności zbiorowiskowej (herd immunity). Wiele publikacji wskazuje, że rodzice, starsze rodzeństwo i dziadkowie mogą być źródłem zakażenia dla niemowląt zwykle nieszczepionych lub z niepełnym cyklem szczepień. Szczepionki przeciwkrztuścowe dla nastolatków i dorosłych mają więc także zmniejszyć rezerwuar B. pertussis i „przeciąć” drogę szerzenia się zakażenia, co jest bardzo ważne z punktu widzenia zdrowia publicznego. Paul[6]zaproponował w takiej sytuacji wprowadzenie także innej nazwy: herd protection, oznaczającej zmniejszenie się szansy zakażenia osoby nieodpornej po kontakcie z osobą zakażoną. Szczepionki przeciwkrztuścowe przeznaczone do stosowania u nastolatków i dorosłych różniłyby się w ten sposób od innych szczepionek, takich jak przeciwko tężcowi lub wściekliźnie, które nie wzbudzają ani herd immunity, ani herd protection.

prof. dr hab. med. Janusz Ślusarczyk
Zakład Zdrowia Publicznego
Warszawski Uniwersytet Medyczny

Piśmiennictwo do komentarza

1. Aoyama T., Takeuchi Y., Goto A. i wsp.: Pertussis in adults. Am. J. Dis. Child., 1992; 146: 163-166
2. Grimprel E., Baron S., Lévy-Bruhl D. i wsp.: Influence of vaccination coverage on pertussis transmission in France. Lancet, 1999; 354 (9191): 1699-1700
3. Wirsing von König C.H., Rott H., Bogaerts H., Schmitt H.J.: A serologic study of organisms possibly associated with pertussis-like coughing. Pediatr. Infect. Dis. J., 1998; 17: 645-649
4. Gzyl A., Augustynowicz E., van Loo L., Ślusarczyk J.: Temporal nucleotide changes in pertactin and pertussis toxin genes in Bordetella pertussis strains isolated from clinical cases in Poland. Vaccine, 2000; 20: 299-303
5. Ślusarczyk J., Dulny G., Nowak K. i wsp.: Stan uodpornienia dzieci w wieku 6-8 lat przeciw krztuścowi, tężcowi i błonicy. Przegl. Epidemiol., 2002; 56: 39-48
6. Paul Y.: Herd immunity and herd protection. Vaccine, 2004; 22: 301-302