Szczepionka przeciwrotawirusowa zawierająca atenuowany szczep ludzki RIX4414 skutecznie zapobiega biegunce rotawirusowej

B. De Vos, H.H. Han, A. Bouckenooghe, S. Debrus, P. Gillard, R. Ward, B. Cheuvart
The Pediatric Infectious Disease Journal, 2009; 28: 261-266
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Suplement „Szczepienia” 2009/02

opracowała dr med. Bożena Dubiel
konsultował dr med. Jacek Mrukowicz
Redaktor Naczelny „Medycyny Praktycznej – Pediatrii” i suplementów „Szczepienia” Medycyny Praktycznej, Polski Instytut Evidence Based Medicine w Krakowie

Skróty: ATP – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem, RV – rotawirus

Wprowadzenie

Każdego roku na całym świecie zakażenie rotawirusem (RV) jest przyczyną ponad 40% hospitalizacji z powodu ciężkiej biegunki z odwodnieniem u dzieci do 5. roku życia oraz, głównie w krajach rozwijających się, ponad 600 000 zgonów w tej populacji. Ponad 90% zachorowań na świecie, w tym w Europie, wywołują typy G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] oraz G9P[8], a najbardziej rozpowszechnionym jest G1P[8].
Dwie dostępne w sprzedaży szczepionki przeciwko RV różnią się składem: jedna (Rotarix) zawiera atenuowany szczep RIX4414 ludzkiego RV (typu G1P[8]), a druga (Rotateq) 5 zmodyfikowanych szczepów RV cieląt typu G1, G2, G3, G4 i P[8]. W wielu badaniach wykazano, że obie szczepionki są równie skuteczne w zapobieganiu zachorowaniom na biegunkę RV, zwłaszcza wymagającą hospitalizacji (p. Med. Prakt. Pediatr. 5/2006, s. 110-111 oraz 1/2008, s. 109-113 – przyp. red.). Istniały jednak wątpliwości dotyczące skuteczności szczepionki RIX4414 wobec typów niezawartych w szczepionce, zwłaszcza G2P[4].

Pytanie kliniczne

Czy szczepienie niemowląt w wieku 6-14 tygodni szczepionką przeciwrotawirusową zawierającą atenuowany szczep RIX4414 ludzkiego rotawirusa (Rotarix) zapobiega wystąpieniu biegunki (zwłaszcza o ciężkim przebiegu) wywołanej przez rotawirusy należące do różnych typów?

Metodyka

zbiorcza analiza wyników 5 badań z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą; analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania (according-to-protocol – ATP)

Lokalizacja

poszczególne badania: (1) Finlandia; (2) Brazylia, Meksyk, Wenezuela; (3) Singapur; (4) 11 krajów Ameryki Łacińskiej; (5) 6 krajów w Europie

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe niemowlęta w wieku 6.-14. tygodnia życia. Wyjściowo badane grupy (w poszczególnych badaniach) nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych.

Interwencja

Dzieci przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których w odstępach 1-2-miesięcznych otrzymywały doustnie 2 dawki odpowiednio: – szczepionki przeciwrotawirusowej zawierającej atenuowany szczep RIX4414 ludzkiego RV (typ G1P[8]; Rotarix) – grupa RIX4414; – placebo.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

(1) biegunka wywołana przez poszczególne typy RV, (2) biegunka o ciężkim przebiegu wywołana przez poszczególne typy RV.
Definicje i metody pomiaru:
– wystąpienie biegunki oceniano w okresie od 15. dnia po podaniu drugiej dawki szczepionki do ukończenia 1. roku życia dziecka albo do końca pierwszego sezonu epidemicznego (w grupie, która otrzymała 2 dawki szczepienia – analiza ATP);
– nasilenie biegunki oceniano w 20-punktowej skali klinicznej Vesikariego (>=11 pkt – biegunka o ciężkim przebiegu).

Wyniki

W analizie uwzględniono wyniki 5 badań, w których uczestniczyło łącznie 26 088 niemowląt: 14 792 otrzymało szczepionkę RIX4414, a 11 296 – placebo. Obserwacja trwała przez jeden sezon epidemiczny. W grupie szczepionej (w porównaniu z placebo) ryzyko wystąpienia biegunki RV, zwłaszcza biegunki o ciężkim przebiegu, było mniejsze. Skuteczność szczepienia była podobna wobec choroby wywołanej zarówno przez typ G1P[8] RV (zawarty w szczepionce), jak i przez pozostałe oceniane typy RV, w tym typ G2P[4] (tab.).

Tabela. Szczepionka RIX4414 w porównaniu z placebo w zapobieganiu biegunce rotawirusowej u niemowląt podczas pierwszego sezonu epidemicznego

^a podane przez autorów artykułu
^b podane przez autorów artykułu w zaokrągleniu do jedności
RV – rotawirus
___________________________________________

Wnioski

Szczepienie niemowląt w wieku 6-14 tygodni szczepionką zawierającą atenuowany szczep ludzkiego rotawirusa (Rotarix), zmniejsza w ciągu pierwszego roku po szczepieniu ryzyko biegunki (także o ciężkim przebiegu) wywołanej przez najczęstsze typy rotawirusa, w tym typ G2P[4].

Komentarz

W 2007 roku w krajach, w których niemowlęta są powszechnie szczepione szczepionką Rotarix (typ G1P[8]), zaobserwowano występowanie zachorowań na biegunkę RV wywołanych niemal wyłącznie przez „dzikie” szczepy typu G2P[4].[1-4] Pojawiły się wątpliwości, czy skuteczność szczepionki zawierającej jeden szczep G1P[8] jest wystarczająca wobec choroby wywoływanej przez rotawirusy niezawierające determinant antygenowych typu G1 lub P[8] (tzw. szczepy heterologiczne, np. G2P[4]).[1,2] Artykuł dostarcza argumentów w toczącej się dyskusji o potencjalnych efektach presji selekcyjnej szczepień przeciwko RV. Typ G2P[4] w większości sezonów epidemicznych występuje stosunkowo rzadko, wywołując zaledwie kilka procent zachorowań (zazwyczaj dominuje G1P[8], a ostatnio w niektórych krajach europejskich G9P[8]).[5] Zbiorcza analiza – dzięki zwiększeniu liczby punktów końcowych – umożliwiła bardziej precyzyjne oszacowanie i wykazanie, że skuteczność szczepienia 2 dawkami szczepionki Rotarix jest w pierwszym roku po szczepieniu podobna w zapobieganiu biegunce (w tym ciężkiej) wywołanej przez poszczególne, najczęściej występujące w populacji typy RV, w tym heterologiczny typ G2P[4].
W większości badań obserwacyjnych, o których wspominałem w pierwszym akapicie komentarza, autorzy nie mieli informacji, czy dzieci chorujące na biegunkę wywołaną przez rotawirusa typu G2P[4] były zaszczepione, a ich wnioski są obarczone dużym ryzykiem błędu systematycznego (zazwyczaj typu ekologicznego).1,3,4 Słabe punkty komentowanego artykułu to: 1) wciąż mała precyzja oszacowania skuteczności wobec choroby wywołanej przez typ G2P[4] (w przypadku ciężkiej biegunki 95% CI: 20-91); 2) ograniczenie oceny tylko do pierwszego roku po szczepieniu; 3) brak analizy ITT (w analizie uwzględniono tylko zachorowania występujące od 15. dnia po podaniu drugiej dawki szczepionki u dzieci, które zaszczepiono zgodnie z protokołem).

Ad 1. Mała precyzja oszacowania efektu wynika z dość rzadkiego występowania typu G2P[4] w większości sezonów epidemicznych. Problem ten dotyczy także drugiej z dostępnych szczepionek przeciwko rotawirusom (Rotateq), o odmiennym składzie, zawierającej między innymi szczep typu G2. W dużym badaniu REST (Med. Prakt. Supl. Szczepienia 1/2006, s. 29-32 – przyp. red.) wykazano wprawdzie, że była ona skuteczna w profilaktyce biegunki RV wywołanej przez typ G2P[4] (lekkie i ciężkie przypadki łącznie), ale oszacowanie było także mało precyzyjne (RRR: 63,4% [95% CI: 2,6-88,2]).[6]

Ad 2. Ograniczenie analizy tylko do pierwszego roku po szczepieniu niestety uniemożliwia odparcie zarzutów, że skuteczność szczepionki Rotarix wobec ciężkiej biegunki wywołanej przez RV typu G2P[4] znacznie się zmniejsza w drugim roku po immunizacji. Takie zjawisko sugerowali autorzy badania kliniczno-kontrolnego przeprowadzonego w Brazylii.[2] Wyniki dużego, znacznie bardziej wiarygodnego wieloośrodkowego badania europejskiego z randomizacją i placebo (Med. Prakt. Supl. Szczepienia 2/2007, s. 13-16 – przyp. red.), w którym obserwację dzieci szczepionych kontynuowano 2 lata, wykazały jednak, że skuteczność 2 dawek szczepionki Rotarix w profilaktyce ciężkiej biegunki wywołanej przez RV typu G2P[4] była podobna w pierwszym i drugim roku po szczepieniu, a w ciągu 2 lat łącznie wynosiła 85,5% (95% CI: 24-98,5) i nie różniła się znamiennie od skuteczności wobec zachorowań wywołanych przez szczepy innych typów (w tym G1P[8], G3P[8], G4P[8], G9P[8]).[7]Wyniki zarówno tego badania, jak i komentowanej analizy są dowodem prawdziwej odporności krzyżowej pomiędzy typem G1P[8] a G2P[4]. Wydaje się więc, że zjawiska dominacji RV typu G2P[4] w 2007 roku w wielu krajach na świecie nie należy wiązać z rodzajem stosowanej szczepionki. Tym bardziej, że w badaniu kliniczno-kontrolnym przeprowadzonym w Nikaragui, gdzie w programie powszechnych szczepień używa się preparatu Rotateq, także zaobserwowano dominację G2P[4] w sezonie epidemicznym 2007/2008 (88% przypadków);[8] podobnie w 2007 roku w Portugalii w nieszczepionej populacji dzieci (68,8% przypadków).[9] Choć rzadko, takie zjawisko nagłej zmiany dominującego typu na G2P[4] obserwowano także w przeszłości.[5]

Ad 3. Autorzy artykułu tłumaczą w oryginalnej publikacji, że przeprowadzili analizę ITT i jej wyniki były podobne do wyników analizy zgodnej z protokołem. Szkoda więc, że ich nie opublikowali, bo to one lepiej odzwierciedlają efekt interwencji w praktyce (p. także Med. Prakt. Supl. Szczepienia 2/2007, s. 16 – przyp. red.).

dr med. Jacek Mrukowicz
Polski Instytut Evidence Based Medicine w Krakowie
Redaktor naczelny „Medycyny Praktycznej Pediatrii”
i suplementów „Szczepienia” Medycyny Praktycznej

Piśmiennictwo do komentarza

1. Nakagomi T., Cuevas L.E., Gurger R.G. i wsp.: Apparent extinction of non-G2 rotavirus strains from circulation in Recife, Brazil, after the introduction of rotavirus vaccine. Arch. Virol., 2008; 153: 591-593
2. Nakagomi T., Patel M., Nakagomi O. i wsp.: Effectiveness of monovalent G1P[8] human rotavirus vaccine, Rotarix, in Recife, Brazil, against severe diarrhea caused by G2P[4] rotavirus strains. Bruksela (Belgia), ESPID 2009 – 27 doroczna konfencja European Society for Paediatric Infectious Diseases, 9-13 czerwca 2009 r.
3. Safadi M.A., Racz M.L., Munford V. i wsp.: Hospital-based surveillance to evaluate the impact of rotavirus vaccination in Brazil. Bruksela (Belgia), ESPID 2009 – 27 doroczna konfencja European Society for Paediatric Infectious Diseases, 9-13 czerwca 2009 r.
4. Matthijnssens J., Zeller M., Verstappen N. i wsp.: Selective rotavirus vaccine pressure against P[8] strains, and possible immune evasion by specific G1 lineages after vaccine introduction in Belgium. Bruksela (Belgia), ESPID 2009 – 27 doroczna konfencja European Society for Paediatric Infectious Diseases, 9-13 czerwca 2009 r.
5. Desselberger U., Wolleswinkel-van den Bosch J., Mrukowicz J. i wsp.: Rotavirus types in Europe and their significance for vaccination. Pediatr. Infect. Dis. J., 2006; 25: S30-41
6. Vesikari T., Matson D.O., Dennehy P. i wsp.: Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine (REST). N. Engl. J. Med., 2006; 354: 23-33
7. Vesikari T., Karvonen A., Prymula R. i wsp.: Efficacy of human rotavirus vaccine against rotavirus gastroenteritis during the first 2 years of life in European infants: randomised, double-blind controlled study. Lancet, 2007; 370: 1757-63
8. Patel M., Pedreira C., De Oliveira L.H. i wsp.: Association between pentavalent rotavirus vaccine and severe rotavirus diarrhea among children in Nicaragua. JAMA, 2009; 301: 2243-2251
9. Antunes H., Afonso A., Iturriza M. i wsp.: G2P[4] the most prevalent rotavirus genotype in 2007 winter season in an European non-vaccinated population. J. Clin. Virol., 2009; 45: 76-78