Porównanie immunogenności i bezpieczeństwa podjednostkowej i wirosomalnej szczepionki przeciwko grypie u dorosłych z zaburzeniami odporności

J. Evison, S. Farese, M. Seitz i wsp.
Clinical Infectious Diseases, 2009; 48: 1402-1412
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Suplement „Szczepienia” 2010/01

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultowała prof. dr hab. med. Ewa Bernatowska,
Oddział Immunologii Kliniki Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii Klinicznej, Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

Skróty: HA – hemaglutynina, HIV – ludzki wirus niedoboru odporności, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny

Wprowadzenie

Osoby w podeszłym wieku oraz z zaburzeniami odporności należą do grup zwiększonego ryzyka ciężkiego przebiegu grypy i występowania poważnych powikłań, w tym zgonu. Z tego powodu bardzo ważne jest objęcie tych grup corocznymi szczepieniami ochronnymi. Wiadomo jednak, że stany upośledzające odporność (w tym choroby przewlekłe i stosowane w ich przebiegu leczenie) zmniejszają odpowiedź immunologiczną na szczepienie przeciwko grypie. W wielu badaniach próbowano ocenić, czy odpowiedź immunologiczna zależy także od rodzaju zastosowanej szczepionki, jej dawki i sposobu podania. Celem tych badań było wskazanie szczepionki, która będzie bezpieczna i zapewni najlepszą immunogenność u osób z obniżoną odpornością. Duże nadzieje wiąże się z nową szczepionką wirosomalną (p. komentarz – przyp. red.) o takim samym składzie jak powszechnie stosowana inaktywowana szczepionka zawierająca antygeny powierzchniowe (szczepionka podjednostkowa) wirusów grypy A/H3N2, A/H1N1 i B.

Pytanie kliniczne

Jaka jest immunogenność i tolerancja inaktywowanej szczepionki zawierającej antygeny powierzchniowe wirusa grypy A/H3N2, A/H1N1 i B (podjednostkowej) oraz wirosomalnej szczepionki przeciwko grypie u dorosłych z zaburzeniami odporności związanymi z przewlekłą chorobą lub jej leczeniem?

Metodyka

badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; analiza ITT

Lokalizacja

szpital uniwersytecki w Szwajcarii

Badani

Kryteria kwalifikujące: stan zaburzonej odporności (z powodu przewlekłej hemodializy lub dializy otrzewnowej, przeszczepienia nerki, choroby reumatologicznej lub w przebiegu leczenia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności [human immunodeficiency virus – HIV]), wiek >=16 lat.
Kryteria wykluczające: m.in. leczenie szpitalne, ostra choroba infekcyjna z gorączką, stwierdzona wcześniej nadwrażliwość na szczepionkę przeciwko grypie lub białko jaja kurzego. Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji^a

^a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup
HIV – ludzki wirus niedoboru odporności

Interwencja

Chorych przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywali odpowiednio:
– inaktywowaną szczepionkę przeciwko grypie zawierającą antygeny powierzchniowe (podjednostkowe) wirusa grypy (po 15 µg hemaglutyniny [HA] pochodzącej ze szczepów wirusa grypy A/H3N2, A/H1N1 i B) – Influvac – grupa INFLU-podjednostkowa;
– wirosomalną szczepionkę przeciwko grypie zawierającą po 15 µg HA pochodzącej ze szczepów wirusa grypy A/H3N2, A/H1N1 i B) – Influvac plus – grupa INFLU-wirosomalna.
Szczepionki podawano domięśniowo w mięsień naramienny, a jeśli taki sposób podawania był przeciwwskazany, stosowano wstrzyknięcie podskórne.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główny: immunogenność szczepionki;
– dodatkowe: (1) immunogenność wobec poszczególnych szczepów wirusa grypy, (2) niepożądany odczyn poszczepienny (NOP).
Definicje i metody pomiaru:
– zadowalająca immunogenność – uzyskanie 4-6 tygodni po szczepieniu zabezpieczającego miana przeciwciał hamujących hemaglutynację (>=1:40) albo uzyskanie serokonwersji przeciwko wszystkim 3 szczepom wirusa grypy;
– serokonwersja – co najmniej 4-krotnie zwiększenie miana przeciwciał hamujących hemaglutynację 4-6 tygodni po szczepieniu w porównaniu z wartością wyjściową (przed szczepieniem);
– NOP – miejscowe (ból, zaczerwienienie, ocieplenie, obrzęk) i uogólnione NOP oceniano w ciągu 7 dni po szczepieniu.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 304 chorych: 151 otrzymało inaktywowaną podjednostkową szczepionkę przeciwko grypie, a 153 – szczepionkę wirosomalną. W grupie, która otrzymała szczepionkę wirosomalną, w porównaniu z grupą, która otrzymała szczepionkę podjednostkową, stwierdzono:
– mniejszy odsetek chorych, u których 4-6 tygodni po szczepieniu uzyskano zabezpieczające miano przeciwciał hamujących hemaglutynację przeciwko wszystkim 3 szczepom wirusa grypy (30 vs 42%, RB*: 0,72 [95% CI: 0,53-0,98], tab. 2.);
– podobny odsetek osób, u których 4-6 tygodni po szczepieniu uzyskano zabezpieczające miano przeciwciał hamujących hemaglutynację dla szczepów wirusa grypy A/H3N2, A/H1N1 (odpowiednio dla A/H3N2: 76 vs 72%, RB*: 1,05 [95% CI: 0,91-1,20], a dla A/H1N1: 63 vs 66%, RB*: 0,97 [95% CI: 0,81-1,14]), a dla wirusa grypy B nieistotnie mniejszy odsetek (39 vs 49%, RB*: 0,79 [95% CI: 0,61-1,02]);
– podobny odsetek chorych, u których uzyskano serokonwersję przeciwko wszystkim 3 szczepom wirusa grypy (16 vs 23%, RB*: 0,73 [95% CI: 0,46-1,15]);
– podobne ryzyko wystąpienia miejscowych NOP i ich nasilenia; najczęściej obserwowano ból w miejscu wstrzyknięcia (40 vs 30%, RR*: 1,34 [95% CI: 0,96-1,89]);
– podobne ryzyko wystąpienia uogólnionych NOP; najczęstsze było osłabienie (27 vs 24%, RR*: 1,11 [95% CI: 0,73-1,69]).
Dodatkowa analiza wieloczynnikowa uwzględniająca przyczyny upośledzenia odporności oraz stosowane leczenie wykazała, że niezależnymi czynnikami wpływającymi (nieznacznie) na immunogenność szczepionek były:
– u chorych zakażonych HIV, intensywnie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi w schemacie HAART – liczba kopii HIV RNA,
– u osób po przeszczepieniu nerki – leczenie mykofenolanem.
* obliczone przez autora omówienia na podstawie danych zawartych w artykule

Tabela 2. Immunogenność wirosomalnej szczepionki przeciwko grypie w porównaniu z inaktywowaną szczepionką podjednostkową u osób z zaburzoną odpornością

^a obliczone przez autora omówienia na podstawie rzeczywistej liczby punktów końcowych zaobserwowanych w badanych grupach
_______________________________________________________________________

Wnioski

U dorosłych z zaburzeniami odporności trójwalentna, inaktywowana szczepionka przeciwko grypie zawierająca antygeny powierzchniowe wirusów grypy A/H3N2, A/H1N1 i B (podjednostkowa) jest nieco bardziej immunogenna niż szczepionka wirosomalna. Odpowiedź immunologiczna na szczepienie zmniejsza się wraz z nasileniem zaburzeń odporności.

Komentarz

prof. dr hab. med. Ewa Bernatowska
Oddział Immunologii Kliniki Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii Klinicznej,
Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

O bezpieczeństwie i efektywności szczepień u pacjentów z pierwotnymi lub wtórnymi niedoborami odporności decyduje rodzaj niedoboru immunologicznego lub agresywność stosowanej immunosupresji. Stany zaburzonej odporności różnią się ciężkością niedoborów odporności i, co się z tym nierozerwalnie wiąże, podatnością na zakażenia. Brak odporności lub obniżona odporność stwarza nie tylko ryzyko poważnych zakażeń, ale także jest przyczyną słabszej odpowiedzi immunologicznej na szczepienia. Niestety ze względu na stosunkowo małą liczbę chorych z niedoborami odporności uczestniczących w dotychczasowych badaniach trudno określić jednoznacznie rzeczywistą immunogenność różnych szczepionek. Tym cenniejsze są przedstawione prace, w których oceniono bezpieczeństwo i efektywność profilaktyki zakażeń wirusem grypy prowadzonej za pomocą inaktywowanej i wirosomalnej szczepionki przeciwko grypie sezonowej w stosunkowo dużych grupach pacjentów z obniżoną odpornością oraz porównano efektywność śródskórnego i domięśniowego podania szczepionki.

Czy zakażenie wirusem grypy u pacjentów z obniżoną odpornością ma rzeczywiście cięższy przebieg?
Dane dotyczące zachorowań na grypę sezonową wśród pacjentów z niedoborami odporności są niezwykle skąpe. Niektóre wyniki wskazują na cięższy przebieg grypy u pacjentów z ostrą białaczką w porównaniu z innymi rodzajami nowotworów.[1,2] Jest to zrozumiałe, gdyż nowotwory wywodzące się z układu limforetikularnego przebiegają z głębokimi zaburzeniami odporności, stawiając tych chorych w grupie najwyższego ryzyka ciężkiego przebiegu zakażeń. W dalszym ciągu brakuje jednak badań obejmujących odpowiednio duże grupy chorych z zaburzeniami odporności.

Jaka jest immunogenność szczepionek przeciwko grypie u chorych z obniżoną odpornością?
Stan głębokiego niedoboru odporności rodzi obawę, że szczepienie przeciwko grypie może być nieskuteczne. Dlatego w przypadku chorób wywodzących się z układu chłonnego oraz u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego zaleca się podanie dwóch dawek szczepionki przeciwko grypie w ciągu 3-6 miesięcy po zakończeniu leczenia lub po przeszczepieniu szpiku. Takie są m.in. ustalenia Polskiej Grupy Roboczej ds. Profilaktyki Chorób Zakaźnych w Stanach Zaburzonej Odporności.[3]Evison i wsp. porównali immunogenność dwóch szczepionek przeciwgrypowych: podjednostkowej – stosowanej co roku w zapobieganiu grypie sezonowej – i nowej szczepionki zawierającej wirosom, będący jednocześnie adiuwantem i systemem nośników hemaglutyniny i neuraminidazy wirusów grypy A i B.
Gelinck i wsp. ocenili natomiast odpowiedź poszczepienną na trójwalentną, podjednostkową szczepionkę przeciwgrypową podaną śródskórnie lub domięśniowo. W obu badaniach uczestniczyli chorzy z różnymi typami zaburzeń odporności: osoby zakażone wirusem HIV, po przeszczepieniu szpiku i nerek oraz chorzy na choroby reumatyczne poddani leczeniu lekami blokującymi TNF-α Badaniami objęto dosyć duże, zróżnicowane grupy. Immunogenność szczepienia przeciwko grypie oceniano jako miano przeciwciał hamujących hemaglutynację. W grupie chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i toczeń układowy obserwowano obniżoną odpowiedź immunologiczną na szczepienie. Wszystkich pacjentów z tej grupy leczono głównie lekami blokującymi TNF-α. Ryzyko słabszej odpowiedzi immunologicznej stwarza również kombinacja różnych leków immunosupresyjnych. Natomiast stosowanie samego prednizonu nie wpływało tak bardzo immunosupresyjnie na odpowiedź poszczepienną jak inne leki. Trzeba pamiętać, że aby zmniejszyć ryzyko zachorowania na grypę wśród osób o najwyższym ryzyku ciężkiego przebiegu zakażeń oraz słabej odpowiedzi na szczepienie, należy też szczepić osoby z ich najbliższego otoczenia. Bardzo interesujące jest spostrzeżenie, że immunogenność szczepionek u pacjentów zakażonych wirusem HIV objętych terapią HAART zależy bardziej od liczby kopii wirusa HIV niż od liczby limfocytów CD4.

Śródskórne podanie szczepionek
Skóra to nie tylko bariera fizyczna chroniąca organizm przed czynnikami zewnętrznymi, ale także ogromny, jak się okazuje niewykorzystany potencjał komórek immunokompetentnych. Obecne w skórze profesjonalne komórki prezentujące antygen – komórki Langerhansa oraz komórki dendrytyczne – docierają przez naczynia limfatyczne do węzłów chłonnych, gdzie aktywują komórki T. Możliwe jest też bezpośrednie dotarcie antygenów do węzłów chłonnych. Badania Gelincka i wsp. wykazały, że śródskórne podanie szczepionki przeciwgrypowej może być skuteczną alternatywą dla chorych, których stan zdrowia nie pozwala na wstrzyknięcia domięśniowe. Wykazano, że szczepionka podawana śródskórnie, zawierająca, w porównaniu ze szczepionką domięśniową, 5 razy mniej poszczególnych antygenów, pozwala na wytworzenie odpowiedniej odpowiedzi immunogennej (wobec co najmniej jednego antygenu szczepionkowego). Zadowalającą skuteczność szczepień śródskórnych wykazano już wcześniej. W badaniu, którym objęto 1107 osób >60. roku życia, a więc grupę szczególnie narażoną na powikłania pogrypowe, wykazano, że podanie trójwalentnej szczepionki sezonowej typu rozszczepiony wirion (split) (zarówno 15 µg, jak i 21 µg hemaglutininy każdego szczepu wirusa) w systemie mikroiniekcji (30 igiełek o długości 1,5 mm) było bardziej immunogenne niż podanie tej szczepionki domięśniowo, a także – jak się okazało – było praktycznie bezbolesne (p. Śródskórna szczepionka przeciwko grypie podawana przez nowy system do mikroiniekcji jest bardziej immunogenna u osób w podeszłym wieku – przyp. red.).[4] W 2009 roku opublikowano wyniki trwającego 3 lata badania z randomizacją, w którym oceniano immunogenność trójwalentnej szczepionki sezonowej typu rozszczepiony wirion (split) podawanej w systemie mikroiniekcji śródskórnych ponad 1000 ochotnikom w wieku 18-60 lat.[5] Szczepionka zawierająca 9 µg hemaglutyniny, podawana drogą mikroiniekcji śródskórnych oraz ta sama szczepionka zawierająca 15 ľg hemaglutyniny podawana domięśniowo wykazała podobny profil bezpieczeństwa i podobną immunogenność.
Śródskórne podawanie szczepionek to bardzo obiecująca alternatywa dla osób z chorobami przewlekłymi, które uniemożliwiają wstrzyknięcia domięśniowe, dla osób starszych, ze względu na prostszą formę podania, i wreszcie ze względu na prawdopodobnie większy potencjał immunogenny (a tym samym możliwość redukcji dawki antygenu). Wyniki tych obserwacji otwierają zatem nową drogę w wakcynologii – szczepienia śródskórne, dotyczy to także szczepionek przeciwko wściekliźnie i wirusowemu zapaleniu typu B.[6,7]

Bezpieczeństwo szczepionek przeciwko grypie w stanach obniżonej odporności Obie oceniane szczepionki, podjednostkowa i zawierająca wirosom, były raczej dobrze tolerowane. Niepożądane reakcje miały charakter miejscowy. Jest to niezwykle istotne, ponieważ u chorych z obniżoną odpornością jakiekolwiek nasilenie objawów lub niekorzystny zwrot w przebiegu choroby zasadniczej należy rozważyć jako potencjalny wpływ szczepienia. Powołany przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) w 1999 roku Światowy Komitet Doradczy ds. Bezpieczeństwa Szczepień (Global Advisory Committee on Vaccine Safety – GACVS) prowadzi niezależną ocenę bezpieczeństwa szczepień. GACVS na posiedzeniu komitetu w dniach 17-18 czerwca 2009 roku ocenił m.in. profil bezpieczeństwa stosowanych obecnie nowych szczepionek A/H1N1.[8]
W długotrwałych obserwacjach nie wykazano, aby działania niepożądane wywoływały stosowane od kilku lat (m.in. w szczepionkach przeciwgrypowych) nowe adiuwanty. Należą do nich między innymi AS03 oraz MF59 zawierające skwalen, czyli naturalny wodny roztwór oleju roślinnego, wytwarzany także w naturalnym procesie przemian metabolicznych w wątrobie ludzkiej.

Piśmiennictwo do komentarza

1. E lting L.S., Whimbey E ., Lo W. i wsp.: Epidemiology of influenzae A virus infection in patients with acut and chronic leukemia. Support Care Cancer, 1995; 3 (3): 198-202
2. Ljungman P., Andersson J., Aschan J. i wsp.: Inflienzae A in immunocompromised patients. Clin. Infect. Dis., 1993; 17 (2): 224-247
3. Rekomendacje Polskiej Grupy Roboczej ds. Profilaktyki Chorób Zakaźnych w Stanach Zaburzonej Odporności. Standardy Medyczne, 2009 (supl.)
4. Holland D., Booy R., De Looze F. i wsp.: Intradermal influenza vaccine administered using a new microinjection system produces superior immunogenicity in elderly adults: a randomized controlled trial. J. Infect. Dis., 2008; 198: 650-658
5. Beran J., Ambrozaitis A., Laiskonis A. i wsp.: Intradermal influenza vaccination of healthy adults using a new microinjection system: a 3-year randomised controlled safety and immunogenicity trial. BMC Med., 2009; 7: 13
6. Vien N.C., Feroldi E ., Lang J.: Long-term anti-rabies antibody persistence following intramuscular or low-dose intradermal vaccination of young Vietnamese children. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 2008; 102: 294-296
7. Chanchairujira T., Chantaphakul N., Thanwandee T., Ong-Ajyooth L.: Efficacy of intradermal hepatitis B vaccination compared to intramuscular vaccination in hemodialysis patients. J. Med. Assoc. Thai., 2006; 89 (supl. 2): S33-S40
8. Global Advisory Committee on Vaccine Safety, report of meeting held 17-18 June 2009, Weekly epidemiological record, 2009: 84 (32): 325-332