Szczepionka przeciwrotawirusowa zawierająca atenuowany szczep ludzki RIX4414 skutecznie zapobiega biegunce rotawirusowej

21/09/2016

B. De Vos, H.H. Han, A. Bouckenooghe, S. Debrus, P. Gillard, R. Ward, B. Cheuvart
The Pediatric Infectious Disease Journal, 2009; 28: 261-266
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Suplement „Szczepienia” 2009/02

 

opracowała dr med. Bożena Dubiel
konsultował dr med. Jacek Mrukowicz
Redaktor Naczelny „Medycyny Praktycznej – Pediatrii” i suplementów „Szczepienia” Medycyny Praktycznej, Polski Instytut Evidence Based Medicine w Krakowie

Skróty: ATP – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem, RV – rotawirus

Wprowadzenie

Każdego roku na całym świecie zakażenie rotawirusem (RV) jest przyczyną ponad 40% hospitalizacji z powodu ciężkiej biegunki z odwodnieniem u dzieci do 5. roku życia oraz, głównie w krajach rozwijających się, ponad 600 000 zgonów w tej populacji. Ponad 90% zachorowań na świecie, w tym w Europie, wywołują typy G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] oraz G9P[8], a najbardziej rozpowszechnionym jest G1P[8].
Dwie dostępne w sprzedaży szczepionki przeciwko RV różnią się składem: jedna (Rotarix) zawiera atenuowany szczep RIX4414 ludzkiego RV (typu G1P[8]), a druga (Rotateq) 5 zmodyfikowanych szczepów RV cieląt typu G1, G2, G3, G4 i P[8]. W wielu badaniach wykazano, że obie szczepionki są równie skuteczne w zapobieganiu zachorowaniom na biegunkę RV, zwłaszcza wymagającą hospitalizacji (p. Med. Prakt. Pediatr. 5/2006, s. 110-111 oraz 1/2008, s. 109-113 – przyp. red.). Istniały jednak wątpliwości dotyczące skuteczności szczepionki RIX4414 wobec typów niezawartych w szczepionce, zwłaszcza G2P[4].

Pytanie kliniczne

Czy szczepienie niemowląt w wieku 6-14 tygodni szczepionką przeciwrotawirusową zawierającą atenuowany szczep RIX4414 ludzkiego rotawirusa (Rotarix) zapobiega wystąpieniu biegunki (zwłaszcza o ciężkim przebiegu) wywołanej przez rotawirusy należące do różnych typów?

Metodyka

zbiorcza analiza wyników 5 badań z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą; analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania (according-to-protocol – ATP)

Lokalizacja

poszczególne badania: (1) Finlandia; (2) Brazylia, Meksyk, Wenezuela; (3) Singapur; (4) 11 krajów Ameryki Łacińskiej; (5) 6 krajów w Europie

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe niemowlęta w wieku 6.-14. tygodnia życia. Wyjściowo badane grupy (w poszczególnych badaniach) nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych.

Interwencja

Dzieci przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których w odstępach 1-2-miesięcznych otrzymywały doustnie 2 dawki odpowiednio: – szczepionki przeciwrotawirusowej zawierającej atenuowany szczep RIX4414 ludzkiego RV (typ G1P[8]; Rotarix) – grupa RIX4414; – placebo.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

(1) biegunka wywołana przez poszczególne typy RV, (2) biegunka o ciężkim przebiegu wywołana przez poszczególne typy RV.
Definicje i metody pomiaru:
– wystąpienie biegunki oceniano w okresie od 15. dnia po podaniu drugiej dawki szczepionki do ukończenia 1. roku życia dziecka albo do końca pierwszego sezonu epidemicznego (w grupie, która otrzymała 2 dawki szczepienia – analiza ATP);
– nasilenie biegunki oceniano w 20-punktowej skali klinicznej Vesikariego (>=11 pkt – biegunka o ciężkim przebiegu).

Wyniki

W analizie uwzględniono wyniki 5 badań, w których uczestniczyło łącznie 26 088 niemowląt: 14 792 otrzymało szczepionkę RIX4414, a 11 296 – placebo. Obserwacja trwała przez jeden sezon epidemiczny. W grupie szczepionej (w porównaniu z placebo) ryzyko wystąpienia biegunki RV, zwłaszcza biegunki o ciężkim przebiegu, było mniejsze. Skuteczność szczepienia była podobna wobec choroby wywołanej zarówno przez typ G1P[8] RV (zawarty w szczepionce), jak i przez pozostałe oceniane typy RV, w tym typ G2P[4] (tab.).

Tabela. Szczepionka RIX4414 w porównaniu z placebo w zapobieganiu biegunce rotawirusowej u niemowląt podczas pierwszego sezonu epidemicznego

Punkty końcowe badaniaLiczba badań/
Liczba dzieci
Przybliżona częstość zdarzeń (%)aRRRb(95% CI)
typ RVplaceboRIX4414
biegunka rotawirusowaG1P[8]3/60884,520,8683% (74-89)
biegunka rotawirusowa o ciężkim przebiegu4/239550,750,1487% (79-93)
biegunka rotawirusowaG3P[8]2/57200,40,0588% (35-99)
biegunka rotawirusowa o ciężkim przebiegu3/235870,120,0290% (56-99)
biegunka rotawirusowaG4P[8]2/57200,740,185% (51-96)
biegunka rotawirusowa o ciężkim przebiegu2/217410,090,0193% (52-99,9)
biegunka rotawirusowaG9P[8]3/60882,291,061% (38-75)
biegunka rotawirusowa o ciężkim przebiegu3/235870,50,1384% (71-91)
biegunka rotawirusowaG2P[4]4/82210,370,0781% (32-96)
biegunka rotawirusowa o ciężkim przebiegu4/239550,140,0571% (20-91)

a podane przez autorów artykułu
b podane przez autorów artykułu w zaokrągleniu do jedności
RV – rotawirus
___________________________________________

Wnioski

Szczepienie niemowląt w wieku 6-14 tygodni szczepionką zawierającą atenuowany szczep ludzkiego rotawirusa (Rotarix), zmniejsza w ciągu pierwszego roku po szczepieniu ryzyko biegunki (także o ciężkim przebiegu) wywołanej przez najczęstsze typy rotawirusa, w tym typ G2P[4].

Komentarz

W 2007 roku w krajach, w których niemowlęta są powszechnie szczepione szczepionką Rotarix (typ G1P[8]), zaobserwowano występowanie zachorowań na biegunkę RV wywołanych niemal wyłącznie przez „dzikie” szczepy typu G2P[4].[1-4] Pojawiły się wątpliwości, czy skuteczność szczepionki zawierającej jeden szczep G1P[8] jest wystarczająca wobec choroby wywoływanej przez rotawirusy niezawierające determinant antygenowych typu G1 lub P[8] (tzw. szczepy heterologiczne, np. G2P[4]).[1,2] Artykuł dostarcza argumentów w toczącej się dyskusji o potencjalnych efektach presji selekcyjnej szczepień przeciwko RV. Typ G2P[4] w większości sezonów epidemicznych występuje stosunkowo rzadko, wywołując zaledwie kilka procent zachorowań (zazwyczaj dominuje G1P[8], a ostatnio w niektórych krajach europejskich G9P[8]).[5] Zbiorcza analiza – dzięki zwiększeniu liczby punktów końcowych – umożliwiła bardziej precyzyjne oszacowanie i wykazanie, że skuteczność szczepienia 2 dawkami szczepionki Rotarix jest w pierwszym roku po szczepieniu podobna w zapobieganiu biegunce (w tym ciężkiej) wywołanej przez poszczególne, najczęściej występujące w populacji typy RV, w tym heterologiczny typ G2P[4].
W większości badań obserwacyjnych, o których wspominałem w pierwszym akapicie komentarza, autorzy nie mieli informacji, czy dzieci chorujące na biegunkę wywołaną przez rotawirusa typu G2P[4] były zaszczepione, a ich wnioski są obarczone dużym ryzykiem błędu systematycznego (zazwyczaj typu ekologicznego).1,3,4 Słabe punkty komentowanego artykułu to: 1) wciąż mała precyzja oszacowania skuteczności wobec choroby wywołanej przez typ G2P[4] (w przypadku ciężkiej biegunki 95% CI: 20-91); 2) ograniczenie oceny tylko do pierwszego roku po szczepieniu; 3) brak analizy ITT (w analizie uwzględniono tylko zachorowania występujące od 15. dnia po podaniu drugiej dawki szczepionki u dzieci, które zaszczepiono zgodnie z protokołem).

Ad 1. Mała precyzja oszacowania efektu wynika z dość rzadkiego występowania typu G2P[4] w większości sezonów epidemicznych. Problem ten dotyczy także drugiej z dostępnych szczepionek przeciwko rotawirusom (Rotateq), o odmiennym składzie, zawierającej między innymi szczep typu G2. W dużym badaniu REST (Med. Prakt. Supl. Szczepienia 1/2006, s. 29-32 – przyp. red.) wykazano wprawdzie, że była ona skuteczna w profilaktyce biegunki RV wywołanej przez typ G2P[4] (lekkie i ciężkie przypadki łącznie), ale oszacowanie było także mało precyzyjne (RRR: 63,4% [95% CI: 2,6-88,2]).[6]

Ad 2. Ograniczenie analizy tylko do pierwszego roku po szczepieniu niestety uniemożliwia odparcie zarzutów, że skuteczność szczepionki Rotarix wobec ciężkiej biegunki wywołanej przez RV typu G2P[4] znacznie się zmniejsza w drugim roku po immunizacji. Takie zjawisko sugerowali autorzy badania kliniczno-kontrolnego przeprowadzonego w Brazylii.[2] Wyniki dużego, znacznie bardziej wiarygodnego wieloośrodkowego badania europejskiego z randomizacją i placebo (Med. Prakt. Supl. Szczepienia 2/2007, s. 13-16 – przyp. red.), w którym obserwację dzieci szczepionych kontynuowano 2 lata, wykazały jednak, że skuteczność 2 dawek szczepionki Rotarix w profilaktyce ciężkiej biegunki wywołanej przez RV typu G2P[4] była podobna w pierwszym i drugim roku po szczepieniu, a w ciągu 2 lat łącznie wynosiła 85,5% (95% CI: 24-98,5) i nie różniła się znamiennie od skuteczności wobec zachorowań wywołanych przez szczepy innych typów (w tym G1P[8], G3P[8], G4P[8], G9P[8]).[7]Wyniki zarówno tego badania, jak i komentowanej analizy są dowodem prawdziwej odporności krzyżowej pomiędzy typem G1P[8] a G2P[4]. Wydaje się więc, że zjawiska dominacji RV typu G2P[4] w 2007 roku w wielu krajach na świecie nie należy wiązać z rodzajem stosowanej szczepionki. Tym bardziej, że w badaniu kliniczno-kontrolnym przeprowadzonym w Nikaragui, gdzie w programie powszechnych szczepień używa się preparatu Rotateq, także zaobserwowano dominację G2P[4] w sezonie epidemicznym 2007/2008 (88% przypadków);[8] podobnie w 2007 roku w Portugalii w nieszczepionej populacji dzieci (68,8% przypadków).[9] Choć rzadko, takie zjawisko nagłej zmiany dominującego typu na G2P[4] obserwowano także w przeszłości.[5]

Ad 3. Autorzy artykułu tłumaczą w oryginalnej publikacji, że przeprowadzili analizę ITT i jej wyniki były podobne do wyników analizy zgodnej z protokołem. Szkoda więc, że ich nie opublikowali, bo to one lepiej odzwierciedlają efekt interwencji w praktyce (p. także Med. Prakt. Supl. Szczepienia 2/2007, s. 16 – przyp. red.).

dr med. Jacek Mrukowicz
Polski Instytut Evidence Based Medicine w Krakowie
Redaktor naczelny „Medycyny Praktycznej Pediatrii”
i suplementów „Szczepienia” Medycyny Praktycznej

Piśmiennictwo do komentarza

1. Nakagomi T., Cuevas L.E., Gurger R.G. i wsp.: Apparent extinction of non-G2 rotavirus strains from circulation in Recife, Brazil, after the introduction of rotavirus vaccine. Arch. Virol., 2008; 153: 591-593
2. Nakagomi T., Patel M., Nakagomi O. i wsp.: Effectiveness of monovalent G1P[8] human rotavirus vaccine, Rotarix, in Recife, Brazil, against severe diarrhea caused by G2P[4] rotavirus strains. Bruksela (Belgia), ESPID 2009 – 27 doroczna konfencja European Society for Paediatric Infectious Diseases, 9-13 czerwca 2009 r.
3. Safadi M.A., Racz M.L., Munford V. i wsp.: Hospital-based surveillance to evaluate the impact of rotavirus vaccination in Brazil. Bruksela (Belgia), ESPID 2009 – 27 doroczna konfencja European Society for Paediatric Infectious Diseases, 9-13 czerwca 2009 r.
4. Matthijnssens J., Zeller M., Verstappen N. i wsp.: Selective rotavirus vaccine pressure against P[8] strains, and possible immune evasion by specific G1 lineages after vaccine introduction in Belgium. Bruksela (Belgia), ESPID 2009 – 27 doroczna konfencja European Society for Paediatric Infectious Diseases, 9-13 czerwca 2009 r.
5. Desselberger U., Wolleswinkel-van den Bosch J., Mrukowicz J. i wsp.: Rotavirus types in Europe and their significance for vaccination. Pediatr. Infect. Dis. J., 2006; 25: S30-41
6. Vesikari T., Matson D.O., Dennehy P. i wsp.: Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine (REST). N. Engl. J. Med., 2006; 354: 23-33
7. Vesikari T., Karvonen A., Prymula R. i wsp.: Efficacy of human rotavirus vaccine against rotavirus gastroenteritis during the first 2 years of life in European infants: randomised, double-blind controlled study. Lancet, 2007; 370: 1757-63
8. Patel M., Pedreira C., De Oliveira L.H. i wsp.: Association between pentavalent rotavirus vaccine and severe rotavirus diarrhea among children in Nicaragua. JAMA, 2009; 301: 2243-2251
9. Antunes H., Afonso A., Iturriza M. i wsp.: G2P[4] the most prevalent rotavirus genotype in 2007 winter season in an European non-vaccinated population. J. Clin. Virol., 2009; 45: 76-78

20 lat Polskiego Towarzystwa Wakcynologii