I. Tichmann, H. Preidel, D. Grunert, S. Habash, R. Schult, R. Maier, P.K. Gildberg, H.C. Sengespeik, F. Meurice, R. Sänger
Vaccine, 2005; 23: 3272-3279
Wprowadzenie
Postęp w dziedzinie wakcynologii sprawia, że stale zwiększa się liczba dostępnych szczepionek, zarówno obowiązkowych, jak i zalecanych. W celu zrealizowania napiętego kalendarza szczepień u dziecka do 6. roku życia należy wykonać wiele wstrzyknięć albo stosować szczepionki skojarzone. Od 2000 roku w Europie dostępne były dwie sześciowalentne szczepionki skojarzone DTaP-IPV-Hib-HBV (we wrześniu 2005 r. Hexavac wycofano z rynku europejskiego – przyp. red.). Wyniki wcześniejszych badań wskazują, że odpowiedź immunologiczna po zastosowaniu tych szczepionek nieco się różni. Jak dotąd nie porównano jednak bezpośrednio immunologicznej skuteczności tych szczepionek.
Pytanie kliniczne
Czy immunogenność i reaktogenność dwóch sześciowalentnych szczepionek skojarzonych DTaP-IPV-Hib-HBV (Infanrix hexa vs Hexavac) stosowanych w podstawowej serii szczepień u niemowląt jest taka sama, czy zależy od rodzaju szczepionki?
Metodyka
wieloośrodkowe badanie z randomizacją, pojedynczo ślepa próba
Lokalizacja
45 ośrodków w Niemczech
Badani
Kryteria kwalifikujące: zdrowe niemowlęta w wieku 6-12 tygodni.
Kryteria wykluczające: m.in. wcześniejsze podanie co najmniej 1 dawki którejkolwiek ze szczepionek wchodzących w skład badanych preparatów (przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi, poliomyelitis, chorobom wywołanym przez Haemophilus influenzae typu b lub wirusowemu zapaleniu wątroby typu B), przyjmowanie leków immunosupresyjnych przez >14 dni lub innych leków wpływających na odpowiedź immunologiczną w okresie od urodzenia do włączenia do badania albo podczas trwania badania, przewlekłe choroby.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).
Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji*
| wiek | 8,7 tyg. |
| chłopcy | 56% |
* wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup
__________________________________________________
Interwencja
Dzieci przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których w 2., 4., i 6. miesiącu życia otrzymywały domięśniowo w przednioboczną okolicę uda odpowiednio:
– sześciowalentną szczepionkę skojarzoną DTaP-IPV-Hib-HBV (Hexavac) zawierającą 2 antygeny krztuśca (toksoid krztuścowy i hemaglutyninę włókienkową) w pojedynczym wstrzyknięciu;
– sześciowalentną szczepionkę skojarzoną DTaP-IPV-Hib-HBV (Infanrix hexa) zawierającą 3 antygeny krztuśca (toksoid krztuścowy, hemaglutyninę włókienkową i pertaktynę) w pojedynczym wstrzyknięciu.
Składy antygenowe ocenianych szczepionek podano w tabeli 2.
Wszystkim dzieciom przed pierwszym szczepieniem oraz w 30. dniu po podaniu 3. dawki pobierano krew i oznaczano miano swoistych przeciwciał.
Tabela 2. Porównanie składu antygenowego badanych szczepionek (w jednorazowej dawce 0,5 ml)
| Hexavac | Infanrix hexa | |
| toksoid błoniczy (j.m.) | >=20 | >=30 |
| toksoid tężcowy (j.m.) | >=40 | >=40 |
| toksoid krztuścowy (mg) | 25 | 25 |
| hemaglutynina włókienkowa (mg) | 25 | 25 |
| pertaktyna (mg) | – | 8 |
| rekombinowany antygen powierzchniowy wirusa WZW typu B (mg) | 5 | 10 |
| inaktywowany wirus polio (j. antygenu D wirusa typu 1) | 40D | 40D |
| inaktywowany wirus polio (j. antygenu D wirusa typu 2) | 8D | 8D |
| inaktywowany wirus polio (j. antygenu D wirusa typu 3) | 32D | 32D |
| polisacharyd otoczkowy Hib sprzężony z toksoidem tężcowym (mg) | 12 + 24 | 10 + 20-40 |
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
– główny: ochronne miano swoistych przeciwciał (seroprotekcja) 30 dni po podaniu 3. dawki szczepionki;
– dodatkowe: (1) miejscowe niepożądane odczyny poszczepienne (NOP), (2) ogólnoustrojowe NOP, (3) wszystkie NOP występujące w ciągu 31 dni po każdym szczepieniu utrudniające normalną aktywność dziecka; (4) poważne NOP występujące podczas trwania badania.
Definicje:
– ochronne miano przeciwciał – za skuteczną ochronę przed chorobą uznano następujące miano przeciwciał: dla błonicy >=0,1 j.m./ml, dla tężca >=0,1 j.m./ml, dla WZW typu B >=10 mj.m./ml, dla Hib >=0,15 mg/ml, dla poliomyelitis >=1:8, dla krztuśca >=5 j. ELISA/ml u dzieci wyjściowo seroujemnych, a dla dzieci wyjściowo seropozytywnych miano przeciwciał większe lub równe wyjściowemu;
– miejscowe NOP – takie jak ból, zaczerwienienie lub obrzęk w miejscu wstrzyknięcia w ciągu 4 dni po podaniu każdej dawki; za klinicznie istotny uznano płacz przy ruchu kończyną, zaczerwienienie i obrzęk >20 mm;
– ogólnoustrojowe NOP – takie jak rozdrażnienie, nadmierna senność, gorączka >38,5°C mierzona w odbytnicy lub utrata apetytu występujące w ciągu 4 dni po podaniu każdej dawki.
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 459 dzieci: 224 otrzymywało szczepionkę Hexavac, a 235 – szczepionkę Infanrix hexa. Analizę skuteczności przeprowadzono w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania (per protocol) u 207 (92%) dzieci z grupy Hexavac i u 214 (91%) dzieci z grupy Infanrix hexa. Bezpieczeństwo szczepionek oceniano u wszystkich dzieci włączonych do badania (analiza ITT). Okres obserwacji trwał do 30 dni po podaniu 3. dawki szczepionki.
W grupie otrzymującej szczepionkę Hexavac, w porównaniu z grupą otrzymującą Infanrix hexa, stwierdzono:
– podobny odsetek dzieci, u których 30 dni po podaniu 3. dawki szczepionki uzyskano seroprotekcję (ochronne miano swoistych przeciwciał) dla tężca, Hib, poliomyelitis oraz 2 antygenów krztuśca: toksoidu krztuścowego i hemaglutyniny włókienkowej (tab. 3.);
– mniejszy odsetek dzieci, u których 30 dni po podaniu 3. dawki szczepionki uzyskano seroprotekcję (ochronne miano swoistych przeciwciał) dla WZW typu B (94,7 vs 98,6%; p = 0,03), błonicy (96,1 vs 100%; p <0,05) oraz dla 1 antygenu krztuśca
– pertaktyny (tab. 3.);
– podobną średnią geometryczną miana przeciwciał dla tężca, Hib oraz dla 2 antygenów krztuśca (toksoidu krztuścowego i hemaglutyniny włókienkowej), natomiast mniejszą dla błonicy, WZW typu B, poliomyelitis i 1 antygenu krztuśca – pertaktyny (tab. 3.);
– podobny odsetek dawek, po podaniu których wystąpił co najmniej jeden NOP miejscowy lub ogólnoustrojowy (69,3 vs 72,8%);
– rzadsze występowanie obrzęku w miejscu wstrzyknięcia (3,6 vs 6,1% dawek; p = 0,04), a podobną częstość występowania pozostałych miejscowych NOP;
– podobną częstość występowania uogólnionych NOP;
– podobne ryzyko wystąpienia poważnych NOP (4 vs 4,7%; ARR*: 0,6% [95% CI: od -3,3 do 4,7]);
(* obliczone przez autora opracowania na podstawie danych zawartych w artykule)
Tabela 3. Immunogenność szczepionki Hexavac w porównaniu ze szczepionką Infanrix hexa oceniana 30 dni po podaniu 3. dawki
| Przeciwciała (miano ochronne) | Grupa Hexavac | Grupa Infanrix hexa | ||
| uzyskanie ochronnego miana przeciwciał % (95% CI) | GMT (95% CI) | uzyskanie ochronnego miana przeciwciał % (95% CI) | GMT (95% CI) | |
| przeciwbłonicze (>=0,1 j.m./ml) | 96,1 (92,5-98,3)* | 0,99 (0,84-1,16)* | 100 (98,3-100)* | 1,51 (1,33-1,72)* |
| przeciwtężcowe (>=0,1 j.m./ml) | 100 (98,2-100) | 2,53 (2,21-2,90) | 100 (98,3-100) | 2,42 (2,16-2,72) |
| przeciwkrztuścowe (>=5 j. ELISA/ml) | ||||
| przeciwko PT | 97,0 (93,6-98,9) | 61,5 (56,3-67,2) | 98,1 (95,2-99,5) | 65,2 (60,3-70,6) |
| przeciwko FHA | 99,0 (96,5-99,9) | 300,3 (276,6-326,1) | 99,1 (96,6-99,9) | 302,8 (277,8-330,1) |
| przeciwko PRN | 0,5 (0-2,8)* | 2,7 (2,5-2,8)* | 97,6 (94,5-99,2)* | 167,4 (149,4-187,6)* |
| przeciwko HBsAg (>=10 mj.m./ml) | 94,7 (90,6-97,3)* | 226,4 (182,6-280,7)* | 98,6 (95,9-99,7)* | 905,6 (752,3-1090,1)* |
| przeciwko wirusowipoliomyelitis typu: | ||||
| 1 (>=1:8) | 99,5 (97,2-100) | 132,6 (108,8-161,6) | 99,5 (97,1-100) | 283,7 (229,6-350,6) |
| 2 (>=1:8) | 96,4 (92,7-98,5) | 119,6 (96,8-147,8) | 98,4 (95,5-99,7) | 272,4 (216,9-342,1) |
| 3 (>=1:8) | 99,5 (97,0-100) | 237,4 (193,0-292,0) | 99,5 (97,1-100) | 911,0 (747,2-1110,6) |
| przeciwko PRP (>=0,15 mg/ml) | 92,2 (87,7-95,5) | 2,43 (1,89-3,14) | 94,9 (91,0-97,4) | 2,69 (2,19-3,32) |
GMT – średnia geometryczna miana przeciwciał; PT – toksyna krztuścowa; FHA – hemaglutynina włókienkowa; PRN – pertaktyna; PRP – polirybozylorybitol (oczyszczony polisacharyd otoczkowy H. influenzae typu b)
* – p <0,05
Wnioski
Immunogenność sześciowalentnej szczepionki skojarzonej DTaP-IPV-Hib-HBV Infanrix hexa stosowanej w podstawowej serii szczepień u niemowląt była większa w odniesieniu do błonicy, WZW typu B i poliomyelitis w porównaniu ze szczepionką Hexavac, ale podobna w odniesieniu do tężca, Hib i krztuśca. Obie szczepionki były dobrze tolerowane.
Opracowali: dr med. Bożena Dubiel, dr med. Jacek Mrukowicz
