Przegląd piśmiennictwa

Treść strony

Treść artykułu

Ocena skuteczności paracetamolu w profilaktyce gorączki występującej po szczepieniu oraz jego wpływu na immunogenność szczepionki

23/09/2016

R. Prymula, C.-A. Siegrist, R. Chlibek i wsp.
Lancet, 2009; 374: 1339-1350
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Suplement „Szczepienia” 2010/01

 

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował dr hab. med. Leszek Szenborn,
Katedra i Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Akademii Medycznej we Wrocławiu

Skróty: DTPa-HBV-IPV/Hib – skojarzona szczepionka 6-składnikowa przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkowa), wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, poliomyelitis (inaktywowana) iHaemophilus influenzae typu b (Infanrix hexa), GMC – średnia geometryczna stężenia swoistych przeciwciał, GMT – średnia geometryczna miana (rozcieńczenia) swoistych przeciwciał, HRV – szczepionka przeciwrotawirusowa zawierająca atenuowany szczep ludzki RIX4414 (Rotarix), IU – jednostki międzynarodowe, OPA – test opsonofagocytozy, PHiD-CV – 10-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, WZW typu B – wirusowe zapalenie wątroby typu B

Wprowadzenie

Gorączka jest elementem normalnej odpowiedzi organizmu na proces zapalny. Często obserwuje się ją także po podaniu różnych szczepionek. W większości przypadków gorączka wywołana szczepieniem ustępuje samoistnie i nie wymaga leczenia, jednak wiele rodziców i lekarzy w obawie przed wystąpieniem drgawek gorączkowych podaje dzieciom profilaktycznie po szczepieniu leki przeciwgorączkowe (mimo iż wyniki badań nie potwierdzają jednoznacznie skuteczności takiego postępowania [p. Med. Prakt. Pediatr. 4/2006, s. 99-102przyp. red.]). Jak dotąd nie przeprowadzono badań oceniających wpływ leków przeciwgorączkowych na immunogenność szczepionek.

Pytanie kliniczne

Czy profilaktyczne stosowanie paracetamolu przed podaniem kolejnych dawek szczepienia pierwotnego 10-walentną skoniugowaną szczepionką przeciwko pneumokokom (PHiD-CV), skojarzoną szczepionką 6-składnikową przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkową), wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, poliomyelitis (inaktywowaną) i Haemophilus influenzae typu b (DTPa-HBV-IPV/Hib) oraz szczepionką przeciwrotawirusową zawierającą atenuowany szczep ludzki RIX4414 (HRV) oraz przed podaniem dawek przypominających PHiD-CV i DTPa-HBV-IPV/Hib wpływa na występowanie gorączki oraz na immunogenność szczepionek?

Metodyka

badanie z randomizacją, próba otwarta (osoba analizująca wyniki nie znała przynależności do grup); analiza ITT dla oceny tolerancji i bezpieczeństwa; analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania dla oceny immunogenności

Lokalizacja

10 ośrodków w Czechach

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe niemowlęta w wieku 9-16 tygodni (rozpoczęcie szczepienia pierwotnego) i w wieku 12-15 miesięcy (podanie dawki przypominającej).
Kryteria wykluczające: m.in. stosowanie leków przeciwgorączkowych z innego powodu, przeciwwskazanie do podania paracetamolu, wcześniejsze przyjęcie którejkolwiek ze szczepionek stosowanych w badaniu.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacjia

wiek
   podczas szczepienia pierwotnego 12,3 tyg.
   podczas podania dawki przypominającej 12,7 mies.
masa ciała
   podczas szczepienia pierwotnego 5,9 kg
   podczas podania dawki przypominającej 10,0 kg
chłopcy 51%


a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup
____________________________________

Interwencja

Wszystkie niemowlęta w ramach szczepienia pierwotnego otrzymywały: w 3., 4. i 5. miesiącu życia domięśniowo szczepionkę PHiD-CV (Synflorix) w przednioboczną powierzchnię uda i szczepionkę DTPa-HBV-IPV/Hib (Infanrix hexa) w przednioboczną powierzchnię drugiego uda oraz w 3. i 4. miesiącu życia doustnie szczepionkę HRV (Rotarix). W 12.-15. miesiącu życia dzieciom podawano dawkę przypominającą szczepionki PHiD-CV i DTPa-HBV-IPV/Hib. Przed rozpoczęciem szczepienia dzieci przydzielono losowo do jednej z 2 grup, w których odpowiednio:
– po każdej dawce szczepienia pierwotnego podawano doodbytniczo 3 dawki paracetamolu; pierwszą dawkę bezpośrednio po szczepieniu, następne dwie co 6-8 h w ciągu 24 h (u dzieci o mc. 4,5-7 kg – 80 mg/dawkę, a u dzieci >7 kg mc. – 125 mg/dawkę [maks. 53,6 mg/kg mc./24 h]); a po dawce przypominającej szczepienia: u dzieci o mc. <9 kg – 3 dawki, a dzieciom o mc. >9 kg – 4 dawki po 125 mg;
– nie stosowano żadnej interwencji profilaktycznej – grupa kontrolna.
W razie wystąpienia gorączki po szczepieniu podawano leczniczo lek przeciwgorączkowy (również paracetamol), zachowując w grupie otrzymującej paracetamol co najmniej 6 godzinny odstęp.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główne: (1) gorączka >=38°C w ciągu 3 dni po podaniu którejkolwiek dawki szczepienia; (2) immunogenność szczepionek;
– dodatkowe: (1) gorączka >39,5°C, (2) niepożądany odczyn poszczepienny (NOP), (3) ciężki NOP, (4) inne objawy niepożądane, (5) poważne działania niepożądane, (6) konieczność podania leku przeciwgorączkowego, (7) średnia geometryczna stężenia (GMC) lub miana (GMT) swoistych przeciwciał w surowicy.
Definicje i metody pomiaru:
– gorączka – profilaktykę przeciwgorączkową uznawano za skuteczną, jeżeli dolna granica 95% CI dla różnicy w odsetku dzieci z gorączką >=38°C (mierzoną per rectum) w ciągu 4 dni po podaniu którejkolwiek dawki szczepienia była >0%;
– miejscowy NOP – ból, zaczerwienie, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia występujące w ciągu 4 dni po podaniu którejkolwiek dawki szczepionki;
– uogólniony NOP – gorączka, senność, rozdrażnienie, brak łaknienia występujące w ciągu 4 dni po podaniu którejkolwiek dawki szczepionki oraz wymioty lub biegunka po szczepieniu HRV;
– nasilenie NOP – oceniano w 3-stopniowej skali (0 – objaw nie występuje, 3 – maksymalne nasilenie objawu);
– inne objawy niepożądane – oceniano w ciągu 31 dni po podaniu którejkolwiek dawki szczepionki;
– poważne działania niepożądane – oceniano w okresie od podania pierwszej dawki szczepienia do 6 miesięcy po zakończeniu szczepienia pierwotnego oraz w ciągu 1 miesiąca po podaniu dawki przypominającej;
– immunogenność szczepionek – miesiąc po szczepieniu pierwotnym oraz miesiąc po podaniu dawki przypominającej oceniano odsetek dzieci, u których uzyskano zabezpieczające stężenie lub mino swoistych przeciwciał (wskaźnik seroprotekcji) wynoszące odpowiednio:
– dla każdego typu pneumokoka – stężenie swoistych przeciwciał IgG w surowicy >=0,2 µg/ml (oznaczenia wykonywano na podstawie metody 22F-ELISA) oraz dodatni wynik testu opsonofagocytozy (OPA) mierzącego aktywność przeciwciał (wynik >=8, tzn. wynik dodatni w rozcieńczeniu >=1:8),
– dla błonicy >=0,1 IU/ml,
– dla tężca >=0,1 IU/ml,
– dla H. influenzae typu b >=0,15 µg/ml,
– dla WZW typu B >=10 mIU/ml,
– dla każdego antygenu krztuśca >=5 j. ELISA/ml,
– dla każdego typu poliomyelitis rozcieńczenie >=1:8,
– dla rotawirusa stężenie przeciwciał IgA w surowicy >=20 j. ELISA /ml.
– GMC i GMT – oznaczano na wstępie oraz miesiąc po szczepieniu pierwotnym i miesiąc po podaniu dawki przypominającej (oraz tuż przed jej podaniem).

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 459 dzieci: 226 otrzymywało profilaktycznie paracetamol, a 233 stanowiło grupę kontrolną. Dawkę podtrzymującą otrzymało 414 dzieci. Po wstępnej analizie danych dotyczących wpływu paracetamolu na immunogenność szczepionek, które uzyskano miesiąc po zakończeniu szczepienia pierwotnego, dokonano korekty protokołu badania i zrezygnowano z dalszego profilaktycznego podawania paracetamolu przy dawce przypominającej szczepienia (u 27 dzieci z grupy paracetamolu).

Ocena wpływu paracetamolu na reakcje poszczepienne (analiza ITT)
W grupie, która otrzymywała profilaktycznie paracetamol, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono:
– mniejszy odsetek dzieci, u których po podaniu co najmniej 1 dawki szczepienia wystąpiła gorączka >=38°C (odpowiednio podczas szczepienia pierwotnego: 42 vs 66%, ARR: 24% [95% CI: 15-33], a po dawce przypominającej: 36 vs 58%, ARR: 22% [95% CI: 12-32]; tab. 2.); istotną różnicę zanotowano po wszystkich dawkach szczepienia pierwotnego i po dawce przypominającej, jednak efekt był największy po pierwszej dawce (22 vs 50%, ARR: 28% [95% CI: 20-36]); największe różnice między grupami obserwowano w dniu szczepienia (dla wszystkich dawek);
– podobny odsetek dzieci, u których po podaniu co najmniej 1 dawki szczepienia wystąpiła gorączka >39,5°C (odpowiednio podczas szczepienia pierwotnego: 0,4 vs 1%, ARR: 0,8% [95% CI: od -1 do 3], a po dawce przypominającej: 2 vs 1%, ARI: 0,5% [95% CI: od -3 do 4);
– podobny odsetek dawek szczepienia, po których konieczne było podanie dodatkowo leku przeciwgorączkowego (odpowiednio podczas szczepienia pierwotnego: 0,4 vs 0,6%, a po dawce przypominającej: 0,6 vs 0%);
– mniejszy odsetek dawek szczepienia pierwotnego, po których wystąpiły miejscowe NOP (odpowiednio ból: 18 vs 29%, zaczerwienienie: 39 vs 42%, obrzęk: 27 vs 29%), a po podaniu dawki przypominającej mniejsze ryzyko bólu (30 vs 46%), ale podobne ryzyko wystąpienia pozostałych miejscowych NOP;
– mniejszy odsetek dawek szczepienia pierwotnego, po których wystąpiły uogólnione NOP (odpowiednio senność: 35 vs 41%, rozdrażnienie: 38 vs 47%, utrata apetytu: 74 vs 82%), a po podaniu dawki przypominającej mniejsze ryzyko rozdrażnienia (48 vs 61%), ale podobne ryzyko wystąpienia pozostałych uogólnionych NOP;
– podobne (niewielkie) ryzyko wystąpienia ciężkich NOP (najczęściej zaczerwienienie i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia);
– podobne (9 vs 7%) ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych (żadne z nich nie miało związku ze szczepieniem).

Tabela 2. Skuteczność profilaktycznego stosowania paracetamolu podczas szczepień ochronnych w zapobieganiu gorączce i innym niepożądanym odczynom poszczepiennym

Punkty końcowe badania Grupa kontrolna (%) Grupa paracetamolu (%) RRRa(95% CI) NNTa(95% CI)
gorączka >=38°C po podaniu co najmniej 1 dawki szczepienia pierwotnego 66 42 37% (25-48) 5 (4-7)
gorączka >=38°C po podaniu dawki przypominającej 58 36 38% (22-51) 5 (4-9)

a obliczone przez autora omówienia na podstawie rzeczywistej liczby punktów końcowych zaobserwowanych w badanych grupach
_______________________________________________________________________

Ocena wpływu paracetamolu na immunogenność szczepionek (analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem)
Wyjściowo GMC, GMT oraz wskaźniki seroprotekcji były podobne w obu grupach.
Miesiąc po szczepieniu pierwotnym w grupie, która otrzymywała profilaktycznie paracetamol, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono:
– podobny odsetek dzieci, u których stężenie swoistych przeciwciał IgG wobec dziewięciu typów pneumokoków zawartych w szczepionce wynosiło >=0,2 µg/ml (dla ośmiu typów >95%, dla typu 23F >80%), ale mniejszy odsetek dla typu 6B (61 vs 76%);
– mniejsze GMC swoistych przeciwciał IgG wobec wszystkich serotypów pneumokoka;
– mniejszy odsetek dzieci, u których test OPA był dodatni w rozcieńczeniu >=1:8 dla pneumokoków typu 1, 5 i 6B (odpowiednio: 35 vs 55%, 80 vs 93% i 82 vs 93%), a podobny (>91%) dla pozostałych siedmiu typów;
– mniejsze GMT przeciwciał w teście OPA dla serotypów 1 i 5 pneumokoka, a podobne dla pozostałych ośmiu typów;
– podobny odsetek dzieci (>96%), u których uzyskano zabezpieczające stężenie lub miano swoistych przeciwciał dla błonicy, tężca, WZW typu B, krztuśca, poliomyelitis i rotawirusa, ale mniejszy odsetek dla H. influenzae typu b (96 vs 100%);
– mniejsze GMC lub GMT swoistych przeciwciał dla H. influenzae typu b, błonicy, tężca oraz dla 1 antygenu krztuśca (pertaktyny).
Miesiąc po podaniu dawki przypominającej w grupie, która otrzymywała profilaktycznie paracetamol zarówno podczas szczepienia pierwotnego, jak i po podaniu dawki przypominającej, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono:
– podobny odsetek dzieci (>95,7%), u których stężenie swoistych przeciwciał IgG wobec wszystkich typów pneumokoków zawartych w szczepionce wynosiło >=0,2 µg/ml;
– mniejsze GMC swoistych przeciwciał IgG wobec dziewięciu typów pneumokoków, ale podobne wobec typu 19F;
– podobny odsetek dzieci, u których test OPA był dodatni w rozcieńczeniu >=1:8 dla wszystkich typów pneumokoków;
– mniejsze GMT przeciwciał w teście OPA dla ośmiu typów pneumokoków, ale podobne dla typów 7F i 18C;
– podobny odsetek dzieci (>96%), u których uzyskano zabezpieczające stężenie lub miano swoistych przeciwciał dla błonicy, tężca, WZW typu B, krztuśca, poliomyelitis, H. influenzae typu b i rotawirusa;
– podobne GMC lub GMT swoistych przeciwciał dla błonicy, H. influenzae typu b, WZW typu B, krztuśca, poliomyelitis, ale mniejsze dla tężca.

Wnioski

Profilaktyczne stosowanie paracetamolu podczas szczepienia pierwotnego PHiD-CV, DTPa-HBV-IPV/Hib oraz HRV, a także po podaniu dawek przypominających PHiD-CV i DTPa-HBV-IPV/Hib zmniejszyło ryzyko wystąpienia gorączki, jednak zredukowało immunogenność niektórych szczepionek. Według autorów badania podczas szczepienia niemowląt nie należy rutynowo podawać profilaktycznie leków przeciwgorączkowych.

Komentarz

dr hab. med. Leszek Szenborn
Katedra i Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Akademii Medycznej we Wrocławiu

Prymula i wsp. przedstawili wyniki dwóch dobrze zaprojektowanych badań klinicznych. Wykazali w nich, że leki przeciwgorączkowe stosowane jednocześnie ze szczepieniem nie tylko zapobiegają niepożądanym odczynom poszczepiennym (NOP), ale także oddziałują na wytworzenie odpowiedzi immunologicznej. Badanie jest istotne tym bardziej, że ze względu na coraz większą liczbę dostępnych szczepionek podczas jednej wizyty dzieci otrzymują więcej niż jedną szczepionkę, a to może zwiększać ryzyko wystąpienia gorączki poszczepiennej. Zalecając szczepienia, musimy pamiętać, że częste występowanie nawet łagodnych NOP, w tym gorączki, może wpływać negatywnie na akceptację szczepień.

Co już wiadomo?
Dotychczas opublikowane badania przeprowadzono w niewielkich grupach pacjentów, a ich głównym celem była ocena wpływu profilaktycznego podawania paracetamolu (i innych leków przeciwgorączkowych) na występowanie ogólnych i miejscowych NOP. Stwierdzono, że leki przeciwgorączkowe nie wpływają na występowanie NOP po szczepieniu DTP, DTP + IPV[1] oraz DTPa (p. Med. Prakt. Pediatr. 4/2006, s. 99-102przyp. red.),[2] ale zaobserwowano umiarkowanie korzystny wpływ paracetamolu na występowanie NOP po szczepieniu DTPw (nie po podaniu DTPa) u dzieci w wieku 4-6 lat.[3] W badaniach Chernesky i wsp., przeprowadzonych u dorosłych szczepionych przeciwko grypie, nie stwierdzono jakiegokolwiek wpływu leków przeciwgorączkowych na występowanie NOP i na odpowiedź poszczepienną.[4] Z kolei w podobnym badaniu, także obejmującym dorosłych, Aoki i wsp. wykazali, że paracetamol w dawce 325 mg stosowany równocześnie ze szczepieniem przeciwko grypie oraz po 4, 8 i 12 godzinach zmniejszył częstość występowania bólu ramienia o 28% oraz nudności o 90%. Nie obserwowano natomiast wpływu na miano przeciwciał poszczepiennych przeciwko hemaglutyninie.[5]

Czego jeszcze nie wiadomo?
Dostępne dane nie wyjaśniają sposobu obwodowego działania przeciwzapalnego paracetamolu,[6]chociaż autorzy powołują się w piśmiennictwie na różne możliwe sposoby oddziaływania, a w niektórych pracach eksperymentalnych wykazano przeciwzapalny wpływ paracetamolu na neurony.[7]

Co nowego wnosi badanie?
W komentowanym badaniu wykazano wyraźny wpływ profilaktycznego stosowania paracetamolu na zmniejszenie takich NOP, jak gorączka i ból, ale brak wpływu na występowanie gorączki >39,5°C oraz na częstość wizyt lekarskich z tego powodu. Istotnym wynikiem jest wpływ paracetamolu na wytwarzanie przeciwciał przeciwko wielu różnym antygenom, który obserwuje się zarówno po szczepieniu pierwotnym (przeciwko 10 typom pneumokoka, białku D [bezotoczkowe H. influenzae], PRP [Hib], toksynie błoniczej i tężcowej oraz pertaktynie [pałeczka krztuśca]), jak i po podaniu dawek przypominających (szczepionki przeciwko tężcowi, błonicy i pneumokokom [z wyjątkiem serotypu 19F]). Nie wiadomo jednak, czy obserwowane zmniejszenie immunogenności ma bezpośredni wpływ na skuteczność kliniczną szczepień. Wpływ paracetamolu na zmniejszenie wytwarzania i aktywność przeciwciał (mierzonych testem ELISA i opsonofagocytozy [OPA]) najprawdopodobniej nie zależy od jego działania przeciwgorączkowego. Należy oczekiwać, że hipotezy postawione przez autorów dotyczące wpływu paracetamolu na odpowiedź humoralną zostaną sprawdzone w kolejnych pracach eksperymentalnych.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
Znaczenie kliniczne uzyskanych wyników jest duże, ale nie należy jeszcze wyciągać ostatecznych wniosków. Wykazany w pracy wpływ na zmniejszenie odpowiedzi poszczepiennej przy braku zasadniczego wpływu na zmniejszenie częstości ciężkich NOP przemawia za niestosowaniem paracetamolu i innych leków przeciwzapalnych w profilaktyce NOP. Uwaga ta dotyczy rutynowego stosowania tych leków wraz ze szczepieniem, a nie ich podawania w leczeniu NOP.

Piśmiennictwo do komentarza

1. Uhari M., Hietala J., Viljanen M.K.: Effect of prophylactic acetaminophen administration on reaction to DTP vaccination. Acta Paediatr. Scand., 1988; 77: 747-751
2. Jackson L.A., Dunstan M., Starkovich P. i wsp.: Prophylaxis with acetaminophen or ibuprofen for prevention of local reactions to the fifth diphtheria-tetanus toxoids-acellular pertussis vaccination: a randomized, controlled trial. Pediatrics, 2006; 117: 620-625 (p. Med. Prakt. Pediatr. 4/2006, s. 99-102przyp. red.)
3. Manley J., Taddio A.: Acetaminophen and ibuprofen for prevention of adverse reactions associated with childhood immunization. Ann. Pharmacother., 2007; 41: 1227-1232
4. Chernesky M., O’Neill D., Pickard L. i wsp.: Immunogenicity and adverse reactions of influenza vaccination in elderly patients given acetaminophen or placebo. Clin. Diagn. Virol., 1993; 1: 129-136
5. Aoki F.Y., Yassi A., Cheang M. i wsp.: Effects of acetaminophen on adverse effects of influenza vaccination in health care workers. CMAJ, 1993; 149: 1425-1430
6. Anderson B.J.: Paracetamol (Acetaminophen): mechanisms of action. Paediatr. Anaesth., 2008; 18: 915-921
7. Tripathy D., Grammas P.: Acetaminophen inhibits neuronal inflammation and protects neurons from oxidative stress. J. Neuroinflammation, 2009; 6: 10

Idź do góry
Jesteś członkiem PTW?
Zdobądź dostęp i korzystaj z własnego konta oraz forum.

Contact form

Chcesz zostać członkiem PTW?

Wypełnij formularz zgłoszeniowy.