Ocena bezpieczeństwa i immunogenności skojarzonej, bezkomórkowej szczepionki przeciwko krztuścowi zawierającej 5 antygenów pałeczek krztuśca przeznaczonej dla młodzieży i dorosłych

23/09/2016

M.E. Pichichero, M.B. Rennels, K.M. Edwards, M.M. Blatter, G.S. Marshall, M. Bologa, E. Wang, E. Mills
JAMA, 2005; 293: 3003-3011
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Suplement „Szczepienia” 2008/01

 

Wprowadzenie

Od kilku lat w wielu krajach obserwuje się zwiększenie liczby zachowań na krztusiec wśród młodzieży i dorosłych. Z tego powodu rozważa się wprowadzenie przypominającej dawki szczepionki przeciwko krztuścowi w starszych grupach wiekowych. Wyniki badań wskazują, że zaszczepienie młodzieży i dorosłych jedną dawką szczepionki przeciwko krztuścowi (bezkomórkowej) zawierającej 3 antygeny pałeczek krztuśca zmniejsza liczbę zachorowań na krztusiec w tej populacji. W przedstawionym badaniu oceniano immunogenność i bezpieczeństwo nowej skojarzonej szczepionki przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkowej, o zmniejszonej zawartości toksoidu błoniczego i komponentów krztuścowych [Tdap]) u młodzieży i dorosłych.

Pytania kliniczne

Czy szczepienie młodzieży i dorosłych skojarzoną szczepionką przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkową, zawierającą 5 antygenów pałeczek krztuśca) o zmniejszonej zawartości toksoidu błonniczego i pałeczek krztuśca (Tdap) jest bezpieczne? Jaka jest immunogenność tego szczepienia?

Metodyka

badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; analiza zgodna z protokołem (per-protocol) dla oceny immunogenności, analiza ITT dla oceny bezpieczeństwa

Lokalizacja

39 ośrodków klinicznych w USA

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe nastolatki i dorośli w wieku 11-64 lat.
Kryteria wykluczające: m.in. otrzymanie w ciągu poprzedzających 5 lat jakiejkolwiek szczepionki przeciwko krztuścowi lub błonicy, lub tężcowi, zachorowanie na krztusiec w ciągu poprzedzających 2 lat, nadwrażliwość na którykolwiek składnik szczepionki, ostra choroba układu oddechowego, ciąża, choroba nowotworowa, przyjmowanie doustnych niesteroidowych leków przeciw zapalnych, otrzymanie preparatów krwi lub immunoglobuliny w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacjia

młodzież46%
   wiek13,8 lat
   chłopcy50%
dorośli54%
   wiek39 lat
   mężczyźni37%

a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup
____________________________________

Interwencja

Uczestników badania przydzielano losowo (młodzież w stosunku 3:2, dorosłych w stosunku 3:1) do jednej z 2 grup, w których otrzymywali domięśniowo jedną dawkę odpowiednio:
skojarzonej szczepionki przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkowej) – Tdap;
skojarzonej szczepionki przeciwko tężcowi i błonicy o zmiejszonej zawartości toksoidu błoniczego – Td (grupa kontrolna).
Szczepionka Tdap zawierała: 2,5 µg toksoidu krztuścowego, 5 µg hemaglutyniny włókienkowej, 3 µg pertaktyny oraz 5 mg antygenów fimbrii 2 i 3, a także 2 jednostki flokulacyjne (Lf) toksoidu błoniczego i 5 Lf toksoidu tężcowego (jej skład odpowiada preparatowi Adacel).
Szczepionka Td zawierała natomiast 2 Lf toksoidu błoniczego oraz 5 Lf toksoidu tężcowego.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główne: (1) immunogenność szczepionki, (2) dobra odpowiedź na dawkę przypominającą, (3) średnie geometryczne miano przeciwciał (GMT) przeciwko antygenom tężcowym, błoniczym i krztuścowym miesiąc po szczepieniu;
– dodatkowe: (1) niepożądany odczyn poszczepienny (NOP), (2) poważny NOP.
Definicje i metody pomiaru:
Immunogenność szczepionki
– Szczepionkę Tdap uznawano za co najmniej równie immunogenną (w odniesieniu do błonicy i tężca) jak szczepionkę Td, jeżeli dolna granica 95% CI dla różnicy wskaźników seroprotekcji była >10% (wskaźnik seroprotekcji, czyli odsetek osób, u których miesiąc po szczepieniu stwierdzono zabezpieczające miano przeciw ciał [dla tężca: >=0,1 IU/ml i dla błonicy >=0,1 IU/ml]).
– Szczepionkę Tdap uznawano za co najmniej równie immunogenną (w odniesieniu do krztuśca) jak szczepionkę DTaP, jeżeli dolna granica 95% CI dla ilorazu GMT przeciwko antygenom krztuśca w grupie Tdap i DTaP była >0,67. Grupę kontrolną stanowiły niemowlęta szczepione zgodnie z kalendarzem szczepień szczepionką DTaP (3 dawki), u których w 7. miesiącu życia (miesiąc po podaniu trzeciej dawki DTaP) oznaczano stężenie przeciwciał przeciwko antygenom krztuśca.
– Zadowalająca odpowiedź na dawkę przypominającą
– uzyskanie miesiąc po szczepieniu co najmniej 4 razy większego stężenia swoistych przeciwciał niż przed szczepieniem, jeżeli wyjściowo było ono mniejsze lub równe stężeniu określonemu jako graniczne, a w grupie, w której wyjściowe stężenie było większe niż wartość graniczna, uzyskanie co najmniej 2 razy większego stężenia. Wyjściowe wartości graniczne stężenia przeciwciał (ustalone na podstawie wyników wcześniejszych badań) wynosiły: dla błonicy: 2,56 IU/ml; dla tężca: 2,7 IU/ml; dla toksoidu krztuścowego: 85 jednostek ELISA/ml (EU/ml); dla hemaglutyniny włókienkowej: 170 EU/ml; dla pertaktyny: 115 EU/ml oraz dla antygenów fimbrii 2 i 3: 285 EU/ml.
Bezpieczeństwo szczepionki
– natychmiastowy NOP – oceniano w ciągu 30 minut po szczepieniu;
– miejscowe NOP, takie jak zaczerwienie, obrzęk, ból w miejscu wstrzyknięcia, powiększenie węzłów chłonnych pachowych, powiększenie obwodu ramienia, oceniano w ciągu 14 dni od szczepienia;
– uogólnione NOP, takie jak gorączka >=38°C, wymioty, ból głowy, biegunka, nudności, zaczerwienienie skóry, objawy grypopodobne, oceniano w ciągu 14 dni od szczepienia;
– poważne NOP – oceniano w ciągu 6 miesięcy od szczepienia.
Wszystkim uczestnikom badania pobierano krew przed szczepieniem oraz 28 i 42 dni po szczepieniu.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 4480 osób; w tym było 2053 nastolatków (1212 otrzymało szczepionkę Tdap, a 815 – Td) oraz 2427 dorosłych (1804 otrzymało Tdap, a 599 – Td).
Immunogenność szczepionki
W odniesieniu do błonicy szczepionka Tdap była co najmniej równie immunogenna jak szczepionka Td (w analizie uwzględniono 2296 osób).
W grupie szczepionej Tdap, w porównaniu z grupą szczepioną Td, stwierdzono:
– podobny wskaźnik seroprotekcji u nastolatków i dorosłych (odpowiednio: 99,8 vs 99,8% oraz 94,1 vs95,1%);
– podobny odsetek nastolatków i dorosłych, u których uzyskano dobrą odpowiedź na dawkę przypominającą (odpowiednio: 95,1 vs 95,0% oraz 87,4 vs 83,4%);
– podobne GTM miesiąc po szczepieniu u nastolatków i dorosłych (odpowiednio: śr. 8,46 vs 7,10 IU/ml oraz 2,49 vs 2,37 IU/ml). W odniesieniu do tężca (w analizie uwzględniono 2296 osób) szczepionka Tdap była co najmniej równie immunogenna jak Td. W grupie szczepionej Tdap, w porównaniu z grupą szczepioną Td, stwierdzono:
– podobny wskaźnik seroprotekcji wśród nastolatków i dorosłych (odpowiednio: 100 vs 100% oraz 100vs 99,8%);
– podobny odsetek nastolatków i dorosłych, u których uzyskano dobrą odpowiedź na dawkę przypominającą (odpowiednio: 91,7 vs 91,3% oraz 63,1 vs 66,8%);
– podobne GTM przeciwko tężcowi miesiąc po szczepieniu u nastolatków i dorosłych (odpowiednio: śr. 12,87 vs 14,35 IU/ml oraz 7,65 vs 8,18 IU/ml).
W odniesieniu do krztuśca (w analizie uwzględniono 1268 osób) szczepionka Tdap była co najmniej równie immunogenna jak szczepionka DTaP (w grupie 80 dzieci). W grupie szczepionej Tdap, w porównaniu z grupą kontrolną dzieci szczepionych DTaP, miesiąc po szczepieniu stwierdzono:
– większe GTM przeciwko wszystkim 5 komponentom krztuścowym szczepionki Tdap (śr. 2,1-5,4 raza) zarówno wśród młodzieży, jak i dorosłych (tab. 2.).

Tabela 2. Średnie geometryczne miano przeciwciał (GMT) przeciwko krztuścowi w grupie młodzieży i dorosłych szczepionych Tdap w porównaniu z grupą kontrolną (niemowlętami szczepionymi DTaP) miesiąc po podaniu szczepionki

Punkty końcowe badaniaGrupa Tdap (EU/ml)Grupa DTaP (kontrolna) (EU/ml)Wskaźnik GTM Tdap/GTM DTaP (95% CI)
nastolatkidoroślimłodzież vsgrupa kontrolnadorośli vsgrupa kontrolna
GTM przeciwko toksoidowi krztuścowemu309,26178,8486,553,57 (2,83-4,52)2,07 (1,58-2,70)
GTM przeciwko hemaglutyninie włókienkowej214,83192,9139,955,38 (4,46-6,49)4,83 (3,94-5,92)
GTM przeciwko pertaktynie344,52341,89108,123,19 (2,48-4,10)3,16 (2,25-4,44)
GTM przeciwko antygenom fimbrii 2 i 31792,40852,72341,105,25 (3,90-7,09)2,50 (1,77-3,54)

EU – jednostki ELISA
____________________

Bezpieczeństwo
W grupie szczepionej Tdap, w porównaniu z grupą szczepioną Td, stwierdzono:
– podobne ryzyko wystąpienia natychmiastowych, miejscowych i uogólnionych NOP zarówno wśród młodzieży, jak i dorosłych, z wyjątkiem bólu, który częściej obserwowano u nastolatków szczepionych Tdap (77,6 vs 70,5%; RR*: 1,10 [95% CI: 1,04-1,16]; NNH: 15 [95% CI: 10-32]). (* obliczone przez autora opracowania na podstawie danych zawartych w artykule)

Wnioski

Jedna dawka przypominająca skojarzonej szczepionki przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkowej, zawierającej 5 antygenów B. pertussis) o zmniejszonej zawartości toksoidu błoniczego i antgenów pałeczek krztuśca (Tdap) podana młodzieży i dorosłym zwiększyła istotnie średnią geometryczną miana przeciwciał przeciwko krztuścowi.

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował prof. dr hab. med. Janusz Ślusarczyk
Zakład Zdrowia Publicznego
Warszawski Uniwersytet Medyczny

20 lat Polskiego Towarzystwa Wakcynologii