Bezpieczeństwo i tolerancja skojarzonej szczepionki przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkowej [DTaP]) u wcześniaków

T. Carbone, B. McEntire, D. Kissin, D. Kelly, A. Steinschneider, K. Violaris, N. Karamchandani
Pediatrics, 2008; 121: e1085-e1090
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Suplement „Szczepienia” 2008/02

Wprowadzenie

Amerykańska Akademia Pediatrii zaleca, aby dzieciom urodzonym przedwcześnie podać w 2. miesiącu życia, bez względu na wiek płodowy i urodzeniową masę ciała (podobnie jak dzieciom urodzonym o czasie), szczepionkę skojarzoną przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkową [DTaP]). Podobne są zalecenia Amerykańskiego Komitetu Doradczego ds. Szczepień Ochronnych (ACIP) (p. Med. Prakt. Pediatr. 4/2007, s. 46-55; 5/2007, s. 38-42; 6/2007, s. 35-43; 1/2008, s. 70-77; 2/2008, s. 66-74; 3/2008, s. 62-69 – przyp. red.). Mimo to wielu lekarzy nie stosuje się do tych zaleceń i opóźnia podanie szczepionki DTaP wcześniakom albo stosuje zmniejszoną dawkę. Przyczyną takiego postępowania były doniesienia o częstszym występowaniu powikłań kardiologicznych i oddechowych w tej grupie szczepionych. Większość tych przypadków dotyczyła szczepionki zawierającej pełnokomórkowy komponent krztuśca, opisano jednak przypadki bezdechu i bradykardii po szczepionce bezkomórkowej. Większość tych doniesień pochodziła z badań obserwacyjnych i trudno było jednoznacznie ocenić, czy przyczyną zaburzeń istotnie było samo szczepienie.

Pytanie kliniczne

Czy szczepienie wcześniaków w 2. miesiącu życia standardową dawką skojarzonej szczepionki przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkowej [DTaP]) jest – w porównaniu z placebo – bezpieczne?

Metodyka

badanie z randomizacją, pojedynczo ślepa próba (osoba oceniająca wyniki nie znała przynależności do grup – przyp. red.); analiza ITT

Lokalizacja

10 szpitalnych oddziałów neonatologicznych w USA

Badani

Kryteria kwalifikujące: wcześniaki urodzone przed 37. tygodniem ciąży, wiek chronologiczny 56.-60. dzień życia.
Kryteria wykluczające: m.in. ciężki stan ogólny, niestabilne podstawowe funkcje życiowe, czynna infekcja, konieczność wspomagania wentylacji, tracheostomia.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab.).

Tabela. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji^a

^a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup
RDS – respiratory distress syndrome – zespół ostrych zaburzeń oddychania
_________________________________________________________________________

Interwencja

Wcześniaki zakwalifikowane do badania przydzielano losowo do 2 grup. W fazie wstępnej, trwającej 2 dni, dzieci monitorowano pod kątem występowania zaburzeń oddychania i bradykardii, a sposób leczenia był w tym czasie w obu grupach taki sam. W 3. dniu, zależnie od grupy, stosowano odpowiednio:
– szczepionkę DTaP (Infanrix lub Pediatrix) domięśniowo, w przednio-boczną część uda, w dawce 0,5 ml;
– nie stosowano żadnej interwencji – grupa kontrolna.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główny: (1) przedłużający cię bezdech, (2) przedłużająca się bradykardia;
– dodatkowe: (1) ciężki przedłużający cię bezdech, (2) ciężka przedłużająca się bradykardia.
Definicje:
– przedłużający cię bezdech – przerwa w oddychaniu trwająca >=20 sekund albo trwająca >=15 sekund przy równoczesnej bradykardii =<80 uderzeń/minutę przez 5 sekund;
– przedłużająca cię bradykardia – częstotliwość rytmu serca =<80/minutę trwająca >=10 sekund.
– ciężki przedłużający cię bezdech – przerwa w oddychaniu trwająca >=30 sekund;
– ciężka przedłużająca cię bradykardia – częstotliwość rytmu serca =<60/minutę trwająca >=10 sekund.
Ocenę prowadzono co najmniej 48 godzin po szczepieniu.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 270 wcześniaków, badanie ukończyło 197 dzieci, a kompletne dane uzyskano o 191 dzieciach, w tym: 93 otrzymało szczepionkę DTaP, a 98 należało do grupy kontrolnej. Przyczyny wykluczenia z badania były w obu grupach podobne i niezwiązane z badaną interwencją. Średni okres obserwacji wynosił 46,9 godziny. W grupie wcześniaków, które otrzymały szczepionkę DTaP, w porównaniu z grupą kontrolną stwierdzono:
– podobne ryzyko wystąpienia co najmniej 1 epizodu przedłużającego się bezdechu (16 vs 20%; RR: 0,79 [95% CI: 0,43-1,43]) i podobną liczbę epizodów bezdechu;
– podobne ryzyko wystąpienia co najmniej 1 epizodu przedłużającej się bradykardii (58 vs 56%; RR: 1,03 [95% CI: 0,80-1,33]) i podobną liczbę epizodów bradykardii;
– podobne ryzyko wystąpienia co najmniej 1 epizodu przedłużającego się bezdechu albo przedłużającej się bradykardii (59 vs 58%; RR: 1,01 [95% CI: 0,80-1,29]);
– podobne ryzyko wystąpienia co najmniej 1 epizodu ciężkiego przedłużającego się bezdechu (2 vs5%; RR: 0,42 [95% CI: 0,10-1,83]);
– podobne ryzyko wystąpienia co najmniej 1 epizodu ciężkiej przedłużającej się bradykardii (55 vs50%; RR: 1,10 [95% CI: 0,84-1,44]).
Dodatkowa analiza przeprowadzona w grupie, która otrzymała szczepionkę DTaP, wykazała, że częstość przewlekłego bezdechu i przewlekłej bradykardii po szczepieniu nie różniła się istotnie od częstości obserwowanej w fazie wstępnej badania.

Wnioski

Szczepienie wcześniaków w 2. miesiącu życia standardową dawką skojarzonej szczepionki przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkowej [DTaP]) jest, w porównaniu z placebo, bezpieczne i nie zwiększa częstości bezdechów i bradykardii.

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultowała dr med. Hanna Czajka
Wojewódzka Konsultacyjna Poradnia Szczepień dla Dzieci z Grup Wysokiego Ryzyka
w Wojewódzkim Specjalistycznym Szpitalu Dziecięcym im św. Ludwika w Krakowie

Komentarz

Autorzy omawianego artykułu przedstawili wyniki wieloośrodkowego badania, w którym oceniali bezpieczeństwo stosowania i tolerancję skojarzonej szczepionki przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkowej [DTaP]) u dzieci przedwcześnie urodzonych. Prawidłowo przeprowadzonym badaniem objęto 270 wcześniaków. Należy podkreślić reprezentatywność tej grupy – średni wiek płodowy wynosił 27 tygodni, a średnia urodzeniowa masa ciała 915 g. Te elementy w istotny sposób podnoszą wartość badania. Wnioski autorów badania – pozostające w opozycji wobec dotychczas publikowanych doniesień – potwierdzają prawidłowość zaleceń ACIP oraz innych autorytetów, zgodnie z którymi szczepienie wcześniaków należy rozpoczynać w 2. miesiącu życia zgodnie z wiekiem chronologicznym, bez względu na wiek płodowy i urodzeniową masę ciała. Niestety lekarze w obawie przed wystąpieniem niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP) opóźniają rozpoczęcie szczepień i obejmują nimi wcześniaki często dopiero po ukończeniu 2. miesiąca życia. Podczas wieloletniej praktyki konsultacyjnej w poradni szczepień spotykam wcześniaki, których szczepienia zostały znacząco opóźnione i to często z nieuzasadnionych powodów. Duża część tych dzieci przez dłuższy czas, nawet do 2-3 miesięcy po urodzeniu, pozostaje na oddziałach noworodkowych, a później korzystają one ze specjalistycznej opieki wielu placówek medycznych i częściej ponownie wymagają leczenia szpitalnego. Wyniki dotychczas opublikowanych badań wskazują, że u dzieci urodzonych przedwcześnie po szczepieniu stwierdza się, w porównaniu z dziećmi donoszonymi, podobne stężenie przeciwciał przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi.[1-5]Jedynym zatem powodem wstrzymywania przez lekarzy decyzji o rozpoczęciu szczepień w tej grupie są obawy przed wystąpieniem NOP. Ryzyko to jest istotne u dzieci, u których w okresie okołoporodowym występują różnego rodzaju patologie OUN (wylew, drgawki, zaburzenia napięcia mięśniowego, nieprawidłowe wyniki badań obrazowych). W związku z tym podkreśla się zalety stosowania w tej grupie szczepionki z bezkomórkową komponentą krztuśca (DTPa).[5-8] Ocena bezpieczeństwa szczepień wcześniaków jest niezwykle ważna również dlatego, że w porównaniu z noworodkami donoszonymi w tej grupie obserwuje się większą liczbę interwencji medycznych koniecznych do zapobiegania typowym dla pierwszych tygodni życia dziecka stanom chorobowym i ich leczenia. Wynika to z niedojrzałości wcześniaków i braku zdolności adaptacji do warunków życia pozamacicznego.

Wyniki dotychczasowych badań klinicznych (nielicznych) wskazują, że ryzyko wystąpienia NOP wiąże się nie tylko z niedojrzałością, małą urodzeniową masą ciała i wiekiem w momencie szczepienia, ale przede wszystkim z aktualnym stanem klinicznym dziecka i przebytymi chorobami przed poddaniem go procesowi immunizacji. W większości doniesień na temat bezpieczeństwa szczepień wcześniaków zwracano uwagę, że w grupie dzieci, u których przed szczepieniem występowały zaburzenia ze strony układu oddechowego lub krążenia, ryzyko wystąpienia takich zaburzeń po podaniu szczepionki wzrastało wielokrotnie w porównaniu z grupą dzieci, u których przed szczepieniem nie obserwowano dysfunkcji krążeniowo-oddechowej.[9] Wyniki badań wykazały, że najczęstszymi NOP, obserwowanymi w okresie do 48 godzin po podaniu szczepionki pentawalentnej (DTaP-IPV-Hib) w grupie wcześniaków urodzonych w 28. (ą2) tygodniu ciąży, były przemijające zaburzenia krążeniowo-oddechowe. Występowały one u niemal połowy (49%) zaszczepionych dzieci; u 42% stwierdzano przejściowe zmniejszenie wartości saturacji hemoglobiny, u 21% bradykardię, a u 15% dzieci bezdechy.

Analiza badań oceniających ryzyko NOP wykazała możliwość występowania zaburzeń oddechowych zarówno po szczepieniu przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (zwłaszcza z komponentem pełnokomórkowym, rzadziej z bezkomórkowym), jak i po szczepieniu przeciwko Hib, IPV i HBV oraz po szczepieniach przeciwko pneumokokom. W większości przypadków zaburzenia te przebiegały stosunkowo łagodnie, jednak w nielicznych przypadkach wymagały one zastosowania tlenoterapii biernej, wentylacji za pomocą worka Ambu, a wyjątkowo zastosowania wentylacji mechanicznej. Zaburzenia krążeniowe obserwowano najczęściej w ciągu 24-48 godzin po szczepieniu i ustępowały samoistnie w ciągu 48-96 godzin.[10,11] Do czynników ryzyka zwiększających możliwość wystąpienia NOP w postaci zaburzeń krążeniowo-oddechowych zaliczono: wczesny wiek urodzeniowy, małą urodzeniową masę ciała, współistnienie chorób o ciężkim przebiegu w okresie noworodkowym, współistnienie dysplazji oskrzelowo-płucnej, zaburzenia funkcji układu oddechowego i bezdechy wcześniacze w wywiadzie.

W nielicznych badaniach obserwowano u dzieci urodzonych przedwcześnie zaburzenia oddychania w postaci bezdechów, które występowały w ciągu 72 godzin po szczepieniu DTP.[12] W innym badaniu, przeprowadzonym w grupie 98 dzieci urodzonych między 24. a 31. tygodniem ciąży i szczepionych DTP dwa miesiące po urodzeniu, potwierdzono – poprzez monitorowanie oddechów w okresie okołoszczepiennym – występowanie takich zaburzeń.[13] W trakcie tego badania bezdechy przed szczepieniem stwierdzono u jednego dziecka, po szczepieniu natomiast wystąpiły one u 17 dzieci. Autorzy przytoczonych prac, biorąc pod uwagę z jednej strony ryzyko wystąpienia bezdechów (a także bradykardii), z drugiej strony zaś doceniając znaczenie wcześnie rozpoczętej profilaktyki, proponują więc, aby dzieci urodzone przed 31. tygodniem ciąży szczepić w warunkach szpitalnych i monitorować po szczepieniu czynność serca i oddechów.[12,13] Podsumowując: uważam, że omawiane opracowanie stanowi cenne źródło wiedzy na temat możliwości czynnego uodparniania dzieci urodzonych przedwcześnie.

Istotne wydaje się prowadzenie dalszych obserwacji na ten temat, szczególnie w celu pogłębienia wiedzy o szczepieniu szczepionkami wieloskładnikowymi wraz z uodparnianiem przeciwko zakażeniom pnemumokokowym, wprowadzanymi w ramach współczesnych programów szczepień. Celowe wydaje się także badanie nie tylko bezpieczeństwa, ale także skuteczności szczepień wśród wcześniaków. Nie można co prawda uznać, że komentowane badanie jest w pełni reprezentatywne dla całej populacji wcześniaków (ze względu na przyjęte kryteria wykluczające – ciężki ogólny stan zdrowia, niestabilne funkcje życiowe), stanowi ono jednak podstawę do wprowadzania wczesnej profilaktyki. Z drugiej strony należy podkreślić, że do grupy badanej zakwalifikowano 270 wcześniaków, a pełny cykl szczepień ukończyło 197 dzieci. Oznacza to, że blisko 30% dzieci wykluczono z badania, choć z przyczyn innych niż same szczepienia. Wskazuje to na trudności związane z prowadzeniem prawidłowych procedur zapobiegawczych (zwłaszcza w warunkach ambulatoryjnych) w tej grupie pacjentów.

dr med. Hanna Czajka
Wojewódzka Konsultacyjna Poradnia Szczepień dla Dzieci z Grup Wysokiego Ryzyka
w Wojewódzkim Specjalistycznym Szpitalu Dziecięcym im św. Ludwika w Krakowie

Piśmiennictwo do komentarza

1. Khalak R., Pichichero M.E., D’Angio C.T.: Three-year follow-up of vaccine response in extremely preterm infants. Pediatrics 1998; 4 (101): 597-603
2. Kirmani K.I.; Lofthus G, Pichoichero M.E. i wsp.: Seven-year follow-up of vaccine response in extremely premature infants. Pediatrics 2002; 3: 498-504
3. Ramsay M.R., Ashworth L.A., Coleman T.J. i wsp.: Adverse events and antibody response to accelerated immunisation in term and preterm infants. Arch. Dis. Child 1995; 72 (3): 230-232
4. Stryczyńska-Kazubska J., Wysocki J.: Szczepienia ochronne u wcześniaków i dzieci z małą wagą urodzeniową. Klinika Pediatryczna 2002; 10: 55-60
5. Wysocki J., Mazela J., Gadzinowski J.: Immunoprofilaktyka czynna i bierna noworodków, wcześniaków, niemowląt i dzieci z małą wagą urodzeniową. W: Gadzinowski J., Bręborowicz G.H. (red.): Rekomendacje postępowań w medycynie perinatalnej. Ośrodek Wydawnictw Naukowych, Poznań 2000; 74-82
6. Braun M.M., Moontrey G.T., Salive M.E. i wsp.: Infant immunization with acellular pertussis vaccines in the United States: Assessment of the first two years’ data from the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). Pediatrics 2000; 106 (4): e51
7. Gołębiowska M., Chlebna-Sokół A., Małafiej W. i wsp.: Szczepionki acelularne w profilaktyce krztuśca u dzieci z zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Łódzki Biuletyn Neurologiczny 1999; supl.1: 57
8. Storsaeter J., Blackwelder W.C., Hollander H.O.: Pertussis antibodies, protection, and vaccine efficacy after household exposure. AJDC 1992; 146: 167-172 9. Pfister R.E., Aeschbach V., Niksic-StuberV.: Safety of DTaP-based combined immunization In very -low-birth-weight premature infants:frequent but mosty benign cardiorespiratory events. J. Pediatr., 2004; 145: 58-66
10. D’Angio C.T., Maniscalco W.M., Pichichero M.E.: Immunologic response of extremely premature infants to tetanus, Haemophilus influenzae, and polio immunizations. Pediatrics 1995; 96 (1 Pt 1): 18-22
11. Botham S.J., Isaacs D., Henderson-Smart D.J.: Incidence of apnoea and bradycardia in preterm infats following DTPw and Hib immunization: a prospective study. J. Paediatr. Child Health 1997; 33 (5): 418
12. Sanchez P.J., Laptook A.R., Fisher L. i wsp.: Apnea after immunization of preterm infants. J. Pediatric. 1997: 130 (5): 746-51
13. Omenaca F., Garcia-Sicilia J.: Response of Preterm Newborns to Immunization With a Hexavalent Diphtheria-Tetanus-Acellular Pertussis-Hepatitis B Virus-Inactivated Polio and Haemophilus influenzae Type b Vaccine: First Ex