Szczepionka przeciwko grypie podawana śródskórnie w zmniejszonej dawce u osób z zaburzeniami odporności

L.B.S. Gelinck, B.J.F. van den Bemt, W.A.F. Marijt i wsp.
Vaccine, 2009; 27: 2469-2474

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultowała prof. dr hab. med. Ewa Bernatowska,
Oddział Immunologii Kliniki Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii Klinicznej, Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

Skróty: GMT – średnia geometryczna miana przeciwciał, HA – hemaglutynina, HIV – ludzki wirus niedoboru odporności, TIV – inaktywowana 3-walentna szczepionka przeciwko grypie, TNF – tumor necrosis factor

Wprowadzenie

Osoby z upośledzoną odpornością (zarówno z powodu choroby, jak i w następstwie stosowanego leczenia) są bardziej podatne na różne zakażenia niż osoby zdrowe, a choroba zwykle ma u nich cięższy przebieg. Aby zmniejszyć ryzyko ciężkich zakażeń, zaleca się coroczne szczepienie przeciwko grypie wszystkich osób z upośledzoną odpornością. Niestety chorzy z tej grupy (podobnie jak osoby w podeszłym wieku) wytwarzają słabszą odpowiedź immunologiczną na szczepienia. W badaniach oceniano stopień seroprotekcji po podaniu różnych szczepionek przeciwko grypie i zastosowaniu różnych dawek. Wykazano, że odpowiedź immunologiczną można zwiększyć poprzez śródskórnie podanie szczepionki (p. Med. Prakt. Supl. Szczepienia, 2/2008, s. 41 – przyp. red.).

Pytanie kliniczne

Czy u osób z upośledzoną odpornością inaktywowana szczepionka przeciwko grypie podana śródskórnie w zmniejszonej dawce jest bezpieczna i równie immunogenna jak szczepionka w standardowej dawce podana domięśniowo?

Metodyka

badanie z randomizacją, z grupą kontrolną, pojedynczo ślepa próba; analiza ITT

Lokalizacja

uniwersyteckie centrum medyczne w Holandii

Badani

Kryteria kwalifikujące: trzy grupy kliniczne chorych z upośledzoną odpornością: (1) osoby otrzymujące leki blokujące TNF-α (wyłącznie lub razem z innym lekiem immunosupresyjnym) z powodu choroby reumatologicznej, (2) osoby zakażone ludzkim wirusem niedoboru odporności (human immunodeficiency virus – HIV), (3) osoby po przeszczepieniu szpiku kostnego z powodu choroby hematologicznej; grupę kontrolną stanowili zdrowi dorośli (z rodzin chorych i personel szpitala); wiek >18. roku życia.
Kryteria wykluczające: m.in. nadwrażliwość na szczepionkę przeciwko grypie lub na białko jaja kurzego, przyjmowanie doustnych leków przeciwkrzepliwych, małopłytkowość. Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab.).

Tabela. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji^a

^a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla wszystkich grup
HIV – ludzki wirus niedoboru odporności, TNF – tumor necrosis factor
________________________________________________________________

Interwencja

Randomizację prowadzono oddzielnie w każdej z 3 grup chorych i w grupie kontrolnej. Uczestników badania przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywali inaktywowaną 3-walentną szczepionkę przeciwko grypie (TIV; Influvac) odpowiednio:
– zawierającą po 15 µg hemaglutyniny (HA) szczepów wirusa grypy A (H3N2, H1N1) i grypy B (0,5 ml)domięśniowo – grupa TIV-IM-15 µg;
– zawierającą po 3 µg HA szczepów wirusa grypy A (H3N2, H1N1) i grypy B (0,1 ml) śródskórnie – grupa TIV-ID-3 µg.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główne: (1) średnia geometryczna miana (GMT) przeciwciał hamujących hemaglutynację 28 dni po szczepieniu, (2) uzyskanie seroprotekcji;
– dodatkowe: (1) niepożądany odczyn poszczepienny (NOP), (2) poważne działania niepożądane w ciągu 3 miesięcy po szczepieniu.
Definicja:
– seroprotekcja – uzyskanie 28 dni po szczepieniu zabezpieczającego miana przeciwciał hamujących hemaglutynację (>=1:40); określano wskaźnik seroprotekcji, czyli odsetek osób, które uzyskały seroprotekcję.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 197 osób (w tym 50 – otrzymujących leki blokujące TNF-α, 80 – zakażonych HIV, 26 – po przeszczepieniu szpiku kostnego oraz 41 – zdrowych [grupa kontrolna]). 99 osób otrzymywało TIV domięśniowo w standardowej dawce, a 98 – śródskórnie w zmniejszonej dawce. Analizę prowadzono oddzielnie dla każdej grupy klinicznej. 28 dni po szczepieniu stwierdzono istotne różnice w GMT i wskaźnikach seroprotekcji między poszczególnymi grupami klinicznymi. Dla wszystkich 3 szczepów wirusa grypy największe wskaźniki seroprotekcji stwierdzono w grupie kontrolnej (81-100%), mniejsze w grupach otrzymującej leki blokujące TNF-α i zakażonej HIV (66-84%), a najmniejsze w grupie po przeszczepieniu szpiku (23-62%). W żadnej grupie klinicznej nie stwierdzono natomiast różnic w zakresie GMT i wskaźników seroprotekcji między osobami otrzymującymi TIV śródskórnie w zmniejszonej dawce i osobami otrzymującymi TIV domięśniowo w standardowej dawce.
W dodatkowej analizie wykazano, że odpowiedź immunologiczną (GMT) osłabiają także: u chorych zakażonych HIV – starszy wiek i liczba limfocytów CD4 <200/mm³, a u chorych po przeszczepieniu szpiku – pierwszy rok po przeszczepieniu i brak wcześniejszych szczepień przeciwko grypie. U żadnego pacjenta nie obserwowano poważnych działań niepożądanych. Miejscowe NOP częściej występowały w grupach, które otrzymywały TIV śródskórnie, niż w grupach szczepionych domięśniowo (odpowiednio: 25-89% vs 11-48%). Najwięcej miejscowych NOP obserwowano u osób zdrowych szczepionych śródskórnie i odczyny te korelowały z wytworzeniem dobrej odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę.

Wnioski

Inaktywowana, trójwalentna szczepionka przeciwko grypie podana śródskórnie w zmniejszonej dawce jest u osób z zaburzeniami odporności bezpieczna i równie immunogenna jak szczepionka w standardowej dawce podana domięśniowo.

Komentarz

prof. dr hab. med. Ewa Bernatowska
Oddział Immunologii Kliniki Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii Klinicznej,
Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

O bezpieczeństwie i efektywności szczepień u pacjentów z pierwotnymi lub wtórnymi niedoborami odporności decyduje rodzaj niedoboru immunologicznego lub agresywność stosowanej immunosupresji. Stany zaburzonej odporności różnią się ciężkością niedoborów odporności i, co się z tym nierozerwalnie wiąże, podatnością na zakażenia. Brak odporności lub obniżona odporność stwarza nie tylko ryzyko poważnych zakażeń, ale także jest przyczyną słabszej odpowiedzi immunologicznej na szczepienia. Niestety ze względu na stosunkowo małą liczbę chorych z niedoborami odporności uczestniczących w dotychczasowych badaniach trudno określić jednoznacznie rzeczywistą immunogenność różnych szczepionek. Tym cenniejsze są przedstawione prace, w których oceniono bezpieczeństwo i efektywność profilaktyki zakażeń wirusem grypy prowadzonej za pomocą inaktywowanej i wirosomalnej szczepionki przeciwko grypie sezonowej w stosunkowo dużych grupach pacjentów z obniżoną odpornością oraz porównano efektywność śródskórnego i domięśniowego podania szczepionki.

Czy zakażenie wirusem grypy u pacjentów z obniżoną odpornością ma rzeczywiście cięższy przebieg?
Dane dotyczące zachorowań na grypę sezonową wśród pacjentów z niedoborami odporności są niezwykle skąpe. Niektóre wyniki wskazują na cięższy przebieg grypy u pacjentów z ostrą białaczką w porównaniu z innymi rodzajami nowotworów.[1,2] Jest to zrozumiałe, gdyż nowotwory wywodzące się z układu limforetikularnego przebiegają z głębokimi zaburzeniami odporności, stawiając tych chorych w grupie najwyższego ryzyka ciężkiego przebiegu zakażeń. W dalszym ciągu brakuje jednak badań obejmujących odpowiednio duże grupy chorych z zaburzeniami odporności.

Jaka jest immunogenność szczepionek przeciwko grypie u chorych z obniżoną odpornością?
Stan głębokiego niedoboru odporności rodzi obawę, że szczepienie przeciwko grypie może być nieskuteczne. Dlatego w przypadku chorób wywodzących się z układu chłonnego oraz u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego zaleca się podanie dwóch dawek szczepionki przeciwko grypie w ciągu 3-6 miesięcy po zakończeniu leczenia lub po przeszczepieniu szpiku. Takie są m.in. ustalenia Polskiej Grupy Roboczej ds. Profilaktyki Chorób Zakaźnych w Stanach Zaburzonej Odporności.[3]Evison i wsp. porównali immunogenność dwóch szczepionek przeciwgrypowych: podjednostkowej – stosowanej co roku w zapobieganiu grypie sezonowej – i nowej szczepionki zawierającej wirosom, będący jednocześnie adiuwantem i systemem nośników hemaglutyniny i neuraminidazy wirusów grypy A i B.
Gelinck i wsp. ocenili natomiast odpowiedź poszczepienną na trójwalentną, podjednostkową szczepionkę przeciwgrypową podaną śródskórnie lub domięśniowo. W obu badaniach uczestniczyli chorzy z różnymi typami zaburzeń odporności: osoby zakażone wirusem HIV, po przeszczepieniu szpiku i nerek oraz chorzy na choroby reumatyczne poddani leczeniu lekami blokującymi TNF-α Badaniami objęto dosyć duże, zróżnicowane grupy. Immunogenność szczepienia przeciwko grypie oceniano jako miano przeciwciał hamujących hemaglutynację. W grupie chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i toczeń układowy obserwowano obniżoną odpowiedź immunologiczną na szczepienie. Wszystkich pacjentów z tej grupy leczono głównie lekami blokującymi TNF-α. Ryzyko słabszej odpowiedzi immunologicznej stwarza również kombinacja różnych leków immunosupresyjnych. Natomiast stosowanie samego prednizonu nie wpływało tak bardzo immunosupresyjnie na odpowiedź poszczepienną jak inne leki. Trzeba pamiętać, że aby zmniejszyć ryzyko zachorowania na grypę wśród osób o najwyższym ryzyku ciężkiego przebiegu zakażeń oraz słabej odpowiedzi na szczepienie, należy też szczepić osoby z ich najbliższego otoczenia. Bardzo interesujące jest spostrzeżenie, że immunogenność szczepionek u pacjentów zakażonych wirusem HIV objętych terapią HAART zależy bardziej od liczby kopii wirusa HIV niż od liczby limfocytów CD4.

Śródskórne podanie szczepionek
Skóra to nie tylko bariera fizyczna chroniąca organizm przed czynnikami zewnętrznymi, ale także ogromny, jak się okazuje niewykorzystany potencjał komórek immunokompetentnych. Obecne w skórze profesjonalne komórki prezentujące antygen – komórki Langerhansa oraz komórki dendrytyczne – docierają przez naczynia limfatyczne do węzłów chłonnych, gdzie aktywują komórki T. Możliwe jest też bezpośrednie dotarcie antygenów do węzłów chłonnych. Badania Gelincka i wsp. wykazały, że śródskórne podanie szczepionki przeciwgrypowej może być skuteczną alternatywą dla chorych, których stan zdrowia nie pozwala na wstrzyknięcia domięśniowe. Wykazano, że szczepionka podawana śródskórnie, zawierająca, w porównaniu ze szczepionką domięśniową, 5 razy mniej poszczególnych antygenów, pozwala na wytworzenie odpowiedniej odpowiedzi immunogennej (wobec co najmniej jednego antygenu szczepionkowego). Zadowalającą skuteczność szczepień śródskórnych wykazano już wcześniej. W badaniu, którym objęto 1107 osób >60. roku życia, a więc grupę szczególnie narażoną na powikłania pogrypowe, wykazano, że podanie trójwalentnej szczepionki sezonowej typu rozszczepiony wirion (split) (zarówno 15 µg, jak i 21 µg hemaglutininy każdego szczepu wirusa) w systemie mikroiniekcji (30 igiełek o długości 1,5 mm) było bardziej immunogenne niż podanie tej szczepionki domięśniowo, a także – jak się okazało – było praktycznie bezbolesne (p. Śródskórna szczepionka przeciwko grypie podawana przez nowy system do mikroiniekcji jest bardziej immunogenna u osób w podeszłym wieku – przyp. red.).[4] W 2009 roku opublikowano wyniki trwającego 3 lata badania z randomizacją, w którym oceniano immunogenność trójwalentnej szczepionki sezonowej typu rozszczepiony wirion (split) podawanej w systemie mikroiniekcji śródskórnych ponad 1000 ochotnikom w wieku 18-60 lat.[5] Szczepionka zawierająca 9 µg hemaglutyniny, podawana drogą mikroiniekcji śródskórnych oraz ta sama szczepionka zawierająca 15 ľg hemaglutyniny podawana domięśniowo wykazała podobny profil bezpieczeństwa i podobną immunogenność.
Śródskórne podawanie szczepionek to bardzo obiecująca alternatywa dla osób z chorobami przewlekłymi, które uniemożliwiają wstrzyknięcia domięśniowe, dla osób starszych, ze względu na prostszą formę podania, i wreszcie ze względu na prawdopodobnie większy potencjał immunogenny (a tym samym możliwość redukcji dawki antygenu). Wyniki tych obserwacji otwierają zatem nową drogę w wakcynologii – szczepienia śródskórne, dotyczy to także szczepionek przeciwko wściekliźnie i wirusowemu zapaleniu typu B.[6,7]

Bezpieczeństwo szczepionek przeciwko grypie w stanach obniżonej odporności Obie oceniane szczepionki, podjednostkowa i zawierająca wirosom, były raczej dobrze tolerowane. Niepożądane reakcje miały charakter miejscowy. Jest to niezwykle istotne, ponieważ u chorych z obniżoną odpornością jakiekolwiek nasilenie objawów lub niekorzystny zwrot w przebiegu choroby zasadniczej należy rozważyć jako potencjalny wpływ szczepienia. Powołany przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) w 1999 roku Światowy Komitet Doradczy ds. Bezpieczeństwa Szczepień (Global Advisory Committee on Vaccine Safety – GACVS) prowadzi niezależną ocenę bezpieczeństwa szczepień. GACVS na posiedzeniu komitetu w dniach 17-18 czerwca 2009 roku ocenił m.in. profil bezpieczeństwa stosowanych obecnie nowych szczepionek A/H1N1.[8]
W długotrwałych obserwacjach nie wykazano, aby działania niepożądane wywoływały stosowane od kilku lat (m.in. w szczepionkach przeciwgrypowych) nowe adiuwanty. Należą do nich między innymi AS03 oraz MF59 zawierające skwalen, czyli naturalny wodny roztwór oleju roślinnego, wytwarzany także w naturalnym procesie przemian metabolicznych w wątrobie ludzkiej.

Piśmiennictwo do komentarza

1. E lting L.S., Whimbey E ., Lo W. i wsp.: Epidemiology of influenzae A virus infection in patients with acut and chronic leukemia. Support Care Cancer, 1995; 3 (3): 198-202
2. Ljungman P., Andersson J., Aschan J. i wsp.: Inflienzae A in immunocompromised patients. Clin. Infect. Dis., 1993; 17 (2): 224-247
3. Rekomendacje Polskiej Grupy Roboczej ds. Profilaktyki Chorób Zakaźnych w Stanach Zaburzonej Odporności. Standardy Medyczne, 2009 (supl.)
4. Holland D., Booy R., De Looze F. i wsp.: Intradermal influenza vaccine administered using a new microinjection system produces superior immunogenicity in elderly adults: a randomized controlled trial. J. Infect. Dis., 2008; 198: 650-658
5. Beran J., Ambrozaitis A., Laiskonis A. i wsp.: Intradermal influenza vaccination of healthy adults using a new microinjection system: a 3-year randomised controlled safety and immunogenicity trial. BMC Med., 2009; 7: 13
6. Vien N.C., Feroldi E ., Lang J.: Long-term anti-rabies antibody persistence following intramuscular or low-dose intradermal vaccination of young Vietnamese children. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg., 2008; 102: 294-296
7. Chanchairujira T., Chantaphakul N., Thanwandee T., Ong-Ajyooth L.: Efficacy of intradermal hepatitis B vaccination compared to intramuscular vaccination in hemodialysis patients. J. Med. Assoc. Thai., 2006; 89 (supl. 2): S33-S40
8. Global Advisory Committee on Vaccine Safety, report of meeting held 17-18 June 2009, Weekly epidemiological record, 2009: 84 (32): 325-332