Śródskórna szczepionka przeciwko grypie podawana przez nowy system do mikroiniekcji jest bardziej immunogenna u osób w podeszłym wieku

D. Holland, R. Booy, F. De Looze i wsp.
The Journal of Infectious Diseases, 2008; 198: 650-658
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Suplement „Szczepienia” 2010/01

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował prof. dr hab. med. Jacek Wysocki,
Katedra Profilaktyki Zdrowotnej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Skróty: HA – hemaglutynina, GMT – średnia geometryczna miana przeciwciał, GMTR – wskaźnik średniej geometrycznej miana przeciwciał, i.d. – śródskórnie, i.m. – domięśniowo, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, TIV – 3-walenta inaktywowana szczepionka przeciwko grypie

Wprowadzenie

Szczepienie przeciwko grypie ma ogromne znaczenie w zapobieganiu zachorowaniom na tę chorobę i jej powikłaniom, zwłaszcza w grupach zwiększonego ryzyka. Niestety u osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszoną odpowiedź immunologiczną na tę szczepionkę. Stanowi to duży problem, ponieważ osoby z tej grupy wiekowej są obciążone zwiększonym ryzykiem powikłań pogrypowych (w tym zgonu). Jedną z metod pozwalających zwiększyć immunogenność szczepienia może być zwiększenie dawki antygenów w szczepionce, co może się jednak wiązać z nasileniem działań niepożądanych (p. Med. Prakt. Pediatr. Supl. Szczepienia 2/2008, s. 41 – przyp. red.). Immunogenność można także zwiększyć, podając szczepionkę śródskórnie (p. Med. Prakt. Pediatr. Supl. Szczepienia 1/2006, s. 38 oraz 2/2008, s. 41-42 – przyp. red.).

Pytanie kliniczne

Jaka jest immunogenność i bezpieczeństwo 3-walentej inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie stosowanej śródskórnie u osób po 60. roku życia przez nowy system do mikroiniekcji w porównaniu ze szczepieniem domięśniowym?

Metodyka

wieloośrodkowe badanie z randomizacją, otwarta próba odnośnie do drogi podania szczepionki, podwójnie ślepa próba odnośnie do stosowanej dawki; analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania

Lokalizacja

ośrodki w Nowej Zelandii, Australii i Francji

Badani

Kryteria kwalifikujące: ochotnicy w wieku 60-85 lat w stabilnym stanie ogólnym (uwzględniając wiek).
Kryteria wykluczające: m.in. nadwrażliwość na składniki szczepionki, ciężka choroba przewlekła, ostra choroba infekcyjna z gorączką >=37°C, wrodzone lub nabyte zaburzenia odporności, leczenie immunosupresyjne lub leczenie onkologiczne w ciągu poprzedzających 6 miesięcy, przewlekłe leczenie glikokortykosteroidami, przetoczenie krwi lub preparatów krwi w ciągu poprzedzających 3 miesięcy, małopłytkowość, alkoholizm, szczepienie przeciwko grypie w ciągu ostatniego pół roku lub jakiekolwiek inne szczepienie w ciągu ostatniego miesiąca.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych, z wyjątkiem częstości występowania chorób serca i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), które obserwowano rzadziej w grupie szczepionej domięśniowo (tab. 1.).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji^a

^a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup
POChP – przewlekła obturacyjna choroba płuc
_______________________________________________________

Interwencja

Uczestników badania przydzielano losowo do jednej z 3 grup, w których otrzymywali (w okolicę mięśnia naramiennego) 3-walentą inaktywowaną szczepionkę przeciwko grypie (typu „rozszczepiony wirion” [split]; TIV) zawierającą antygeny szczepów wirusa grypy A (H3N2, H1N1) i grypy B, odpowiednio:
– śródskórnie (i.d.) w dawce co najmniej 15 µg hemaglutyniny (HA) każdego z 3 szczepów podawaną przez nowy system do mikroiniekcji – grupa ID-15 µg;
– śródskórnie w dawce co najmniej 21 µg HA każdego z 3 szczepów podawaną przez nowy system do mikroiniekcji – grupa ID-21 µg;
– domięśniowo (i.m.) w dawce co najmniej 15 µg HA każdego z 3 szczepów – grupa IM-15 µg (grupa kontrolna).
Wszystkim uczestnikom po 3 miesiącach oferowano podanie dodatkowo pojedynczej dawki standardowej szczepionki przeciwko grypie.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główny: średnia geometryczna miana przeciwciał (GMT) hamujących hemaglutynację (dla 3 szczepów zawartych w szczepionce) w 21. dniu po szczepieniu;
– dodatkowe: (1) wskaźnik średniej geometrycznej miana przeciwciał (GMTR), (2) wskaźnik seroprotekcji, (3) wskaźnik serokonwersji.
– inne: (1) niepożądany odczyn poszczepienny (NOP), (2) ciężki NOP, (3) poważne działania niepożądane.
Definicje i metody pomiaru:
– GMTR – iloraz GMT w 21. dniu po szczepieniu i GMT przed szczepieniem;
– seroprotekcja – miano przeciwciał hamujących hemaglutynację (dla 3 szczepów zawartych w szczepionce) >=40;
– wskaźnik seroprotekcji – odsetek osób, u których 21 dni po szczepieniu uzyskano seroprotekcję;
– serokonwersja – miano przeciwciał hamujących hemaglutynację po szczepieniu >=40 u osób, u których przed szczepieniem miano było <10, a u osób, u których wyjściowo miano przeciwciał było >=10, co najmniej 4-krotne zwiększenie miana;
– wskaźnik serokonwersji – odsetek osób, u których 21 dni po szczepieniu uzyskano serokonwersję;
– uznano, że szczepienie przeciwko grypie osób w starszym wieku powinno spełniać co najmniej 1 z poniższych kryteriów dla każdego ze szczepów zawartych w szczepionce: (1) GMTR >2, (2) wskaźnik seroprotekcji >60%, (3) wskaźnik serokonwersji >30%;
– kryterium „nie gorsze niż” (noninferiority) – szczepienie TIV i.d. uznawano za nie gorsze niż szczepienie i.m., jeżeli dolna granica 95% CI dla ilorazu GMT po podaniu i.d. i GMT po podaniu i.m.(GMTID/GMTIM) dla każdego ze szczepów zawartych w szczepionce była >0,67;
– kryterium „lepsze od” (superiority) – szczepienie TIV i.d. uznawano za lepsze od szczepienia i.m., jeżeli dolna granica 95% CI dla ilorazu GMT po podaniu i.d. i GMT po podaniu i.m. (GMTID/GMTIM) była >1 dla co najmniej 2 szczepów zawartych w szczepionce;
– NOP – w ciągu 7 dni po szczepieniu oceniano wystąpienie objawów miejscowych (tj. ból, zaczerwienienie, obrzęk, świąd) oraz ogólnych (tj. gorączka, osłabienie, ból głowy, dreszcze);
– ciężkie NOP – oceniano w ciągu 21 dni po szczepieniu;
– poważne działania niepożądane – oceniano w ciągu 6 miesięcy po szczepieniu.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 1107 osób: 370 otrzymało TIV śródskórnie w dawce 15 µg, 369 – śródskórnie w dawce 21 µg, a 268 – domięśniowo w dawce 15 µg. Po 21 dniach oceną objęto 1101 osób.
Wyjściowo GMT przeciwciał hamujących hemaglutynację dla szczepów zawartych w szczepionce była podobna w 3 badanych grupach. 21 dni po szczepieniu w grupach szczepionych śródskórnie (ID-15 µg i ID-21 µg), w porównaniu z grupą szczepioną domięśniowo, stwierdzono (tab. 2.):
– większy wzrost GMT przeciwciał hamujących hemaglutynację dla 3 szczepów zawartych w szczepionce;
– większe GMTR dla 3 szczepów zawartych w szczepionce;
– większy wskaźnik seroprotekcji dla szczepów A/H3N2 i B; a dla szczepu A/H1N1 wskaźnik seroprotekcji był większy w grupie ID-21 µg, ale podobny w grupie ID-15 µg;
– większy wskaźnik serokonwersji dla 3 szczepów zawartych w szczepionce.
Immunogenność szczepionki TIV po podaniu śródskórnym (zarówno w grupie ID-15 µg, jak i ID-21 µg) była nie tylko „nie gorsza”, a nawet „lepsza” niż po szczepieniu domięśniowym dla wszystkich szczepów zawartych w szczepionce.
W grupach otrzymujących szczepionkę śródskórnie, w porównaniu z grupą szczepioną domięśniowo, stwierdzono (tab. 3.):
– większe ryzyko miejscowych NOP (w ciągu 7 dni po szczepieniu);
– podobne ryzyko uogólnionych NOP (w ciągu 7 dni po szczepieniu);
– podobne ryzyko poważnych działań niepożądanych w ciągu 6 miesięcy po szczepieniu.

Tabela 2. Immunogenność szczepionki TIV podanej śródskórnie przez nowy system do mikroiniekcji w porównaniu z podaniem domięśniowym u osób w podeszłym wieku

^a wartości przybliżone odczytane z rysunku zamieszczonego w badaniu
^b istotna statystycznie różnica w porównaniu z grupą IM-15 µg
GMT – średnia geometryczna miana przeciwciał, GMTR – wskaźnik średniej geometrycznej miana przeciwciał (iloraz GMT w 21. dniu po szczepieniu i GMT przed szczepieniem), ID – śródskórnie, IM – domięśniowo, TIV – 3-walenta inaktywowana szczepionka przeciwko grypie

Tabela 3. Niepożądane odczyny poszczepienne obserwowane w ciągu 7 dni po podaniu szczepionki TIV śródskórnie przez nowy system do mikroiniekcji i domięśniowo u osób w podeszłym wieku

^a obliczone przez autora opracowania na podstawie rzeczywistej liczby punktów końcowych zaobserwowanych w badanych grupach
^b nieistotnie statystycznie różnica w porównaniu z grupą IM-15 µg
NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, TIV – 3-walenta inaktywowana szczepionka przeciwko grypie

Wnioski

U osób w podeszłym wieku, którym inaktywowaną szczepionkę przeciwko grypie podano śródskórnie przez nowy system do mikroiniekcji, była ona bardziej immunogenna niż u osób zaszczepionych domięśniowo. Śródskórne podanie szczepionki wiązało się z częstszym występowaniem miejscowych niepożądanych odczynów poszczepiennych.

Komentarz

prof. dr hab. med. Jacek Wysocki
Katedra Profilaktyki Zdrowotnej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Co już wiadomo na ten temat?
Grypa stanowi istotne zagrożenie dla zdrowia i życia osób starszych, przede wszystkim >65. roku życia,[1] dlatego zaleca się im coroczne szczepienie przeciwko grypie. Granica wieku dla tego zalecenia jest różna w poszczególnych krajach, na przykład w Stanach Zjednoczonych zaleca się regularne szczepienia przeciwko grypie wszystkim osobom już po ukończeniu 50. roku życia.[2]Pewną przeszkodę w skutecznym uodpornieniu stanowi związane z wiekiem zjawisko zmniejszonej immunogenności wielu szczepionek (także przeciwko grypie).[3] Wykazano również, że u osób starszych odporność po podaniu szczepionek inaktywowanych utrzymuje się krócej niż u młodych dorosłych, chociaż obejmuje jeden sezon epidemiczny.[4] Podanie dodatkowych dawek szczepionki w tym samym sezonie nie zwiększa produkcji przeciwciał, a więc podanie dwóch dawek nie poprawiłoby skuteczności ochronnej u osób starszych.[5]

Zwiększenie immunogenności szczepionki teoretycznie jest możliwe poprzez zwiększenie zawartej w niej dawki antygenu, jednak taka zmiana niewątpliwie zwiększyłaby cenę produktu, a także spotęgowałaby kłopoty w razie wystąpienia pandemii, kiedy to zwykle brakuje szczepionek, a jej ograniczona produkcja wynika z niedoboru antygenów wirusowych. W związku z tym podejmuje się inne próby zwiększania immunogenności, na przykład podając szczepionkę śródskórnie. Po takim podaniu bliski kontakt antygenów z komórkami dendrytycznymi skóry, które odgrywają bardzo istotną rolę w prezentacji antygenów limfocytom T, wzmacnia odpowiedź układu odpornościowego. Opublikowano już badania, w których wykazano, że śródskórne podawanie szczepionki przeciwko grypie zapewnia dobrą immunogenność, a u młodych osób pozwala nawet zredukować ilość niezbędnego antygenu w szczepionce.[6,7]
Polscy lekarze mają doświadczenie w śródskórnym podawaniu jednej szczepionki – BCG. Praktyka wskazuje, że jej aplikacja jest kłopotliwa, wymaga wprawy, a i tak standaryzacja jest niepewna. W tym kontekście należy przeanalizować wyniki komentowanego badania, w którym oceniano nie tylko szczepionkę, ale także system jej podawania. Warto podkreślić, że śródskórne podawanie szczepionki przeciwko grypie oceniano już w badaniach klinicznych, które dotyczyły jednak młodszych osób.[7] Dobór podawanych dawek szczepionki wyraźnie wskazuje, że Autorom nie zależało na wykazaniu, że śródskórne wstrzyknięcia pozwalają „oszczędzić” ilość podawanego antygenu. Celem badania Holland i wsp. było raczej określenie, na ile śródskórna aplikacja może zwiększyć immunogenność szczepionki przeciwgrypowej u starszych osób, a przez to potencjalnie zwiększyć jej skuteczność.

Co nowego wnosi badanie?
Wyniki omawianej pracy wskazują przede wszystkim, że śródskórne podanie szczepionki może zwiększyć grupę osób, które wytworzą zadowalającą seroprotekcję, co jest podstawowym celem uodparniania. Po takim podaniu szczepionki uzyskuje się również większe GMT swoistych przeciwciał hamujących hemaglutynację, co z kolei zapewnia dłuższą ochronę przed zakażeniem. Ciekawa jest obserwacja, że w celu uzyskania wyższego wskaźnika seroprotekcji wobec wirusa grypy sezonowej A/H1N1 konieczne jest zwiększenie dawki antygenu w szczepionce, nawet w przypadku jej śródskórnej aplikacji.
W analizie bezpieczeństwa śródskórnego podawania szczepionki przeciwko grypie wykazano, że powoduje ono częstsze występowanie tylko miejscowych objawów niepożądanych, natomiast częstość występowania objawów uogólnionych jest podobna do częstości po podaniu domięśniowym. Uzyskane wyniki są zbieżne z wynikami dotyczącymi młodszych osób.[7]
Podsumowując, można stwierdzić, że śródskórne szczepienie przeciwko grypie jest bezpieczne. Na wyniki pracy mógł też wpłynąć fakt (godny pozazdroszczenia), że aż 82% osób objętych badaniem otrzymało szczepionkę przeciwko grypie w poprzednim sezonie. Komentowane badanie dowodzi, że dobrze zaprojektowany system śródskórnej aplikacji inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie może korzystnie wpłynąć na skuteczność ochrony u osób >=65. roku życia.

Piśmiennictwo do komentarza

1. Thompson W.W., Shay D.K., Weintraub E. i wsp.: Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States. JAMA, 2003; 289: 179-186
2. Zapobieganie zachorowaniom na grypę sezonową za pomocą szczepień. Aktualne (2009) zalecenia Komitetu Doradczego ds. Szczepień Ochronnych (ACIP) Centers for Disease Control and Prevention. Med. Prakt. WS 7/2009
3. Kovaiou R.D., Herndler-Brandstetter D., Grubeck-Loebenstein B.: Age related changes in immunity: implications for vaccination in the elderly. Expert Rev. Mol. Med., 2007; 9: 1-17
4. Goodwin K., Viboud C., Simonsen L.: Antibody response to influenza vaccination in the elderly: a quantitative review. Vaccine, 2006; 24: 1159-1169
5. Gross P.A., Weksler M.E., Quinnan G.V. Jr i wsp.: Immunization of elderly people with two doses of influenza vaccine. J. Clin. Microbiol., 1987; 25: 1763-1765
6. Kenney R.T., Frech S.A., Muenz L.R. i wsp.: Dose sparing with intradermal injection of influenza vaccine. N. Engl. J. Med., 2004; 351: 2295-2301
7. Beran J., Ambrozaitis A., Laiskonis A. i wsp.: Intradermal influenza vaccination of healthy adults using a new microinjection system: a 3-year randomized controlled safety and immunogenicity trial. BMC Medicine, 2009;7: 13-28