Skuteczność i bezpieczeństwo szczepionki przeciwrotawirusowej zawierającej resegregowane szczepy cielęco-ludzkie rotawirusów w grupie wcześniaków

M.G. Goveia, Z.M. Rodriguez, M.J. Dallas, R.F. Itzler, J.W. Boslego, P.M. Heaton, M.J. DiNubile
The Pediatric Infectious Disease Journal, 2007; 26: 1099-1104
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Suplement „Szczepienia” 2008/01

Wprowadzenie

Każdego roku rotawirusy są przyczyną około 2 milionów hospitalizacji dzieci z powodu biegunki i odwodnienia oraz około 600 000 zgonów, głównie w krajach rozwijających się. Ryzyko ciężkiego przebiegu zakażenia rotawirusowego jest nieco większe u wcześniaków niż u dzieci urodzonych w fizjologicznym terminie porodu. W prowadzonym przez kilka lat dużym wieloośrodkowym badaniu znanym pod akronimem REST (Rotavirus Efficacy and Safety Trial) wykazano, że skuteczną i bezpieczną metodą zapobiegania zachorowaniom na biegunkę rotawirusową (zwłaszcza o ciężkim przebiegu) jest podanie szczepionki przeciwrotawirusowej, zawierającej resegregowane szczepy cielęco-ludzkie rotawirusów (p. Med. Prakt. Pediatr. 5/2006, s. 113-116 – przyp. red.). W badaniu tym uczestniczyło prawie 70 000 dzieci w wieku 6.-12. tygodnia życia bez względu na wiek płodowy. Jak dotąd nie przeanalizowano jednak bezpieczeństwa i skuteczności tej szczepionki u wcześniaków.

Pytanie kliniczne

Czy szczepienie wcześniaków w wieku 6.-12. tygodnia życia doustną szczepionką przeciwrotawirusową zawierającą resegregowane szczepy cielęco-ludzkie rotawirusów (Rotateq) jest, w porównaniu z placebo, bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu biegunce rotawirusowej?

Metodyka

badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba (ocena bezpieczeństwa dotyczyła całej grupy włączonej do badania [analiza ITT], natomiast podstawową ocenę skuteczności przeprowadzono w grupie, która otrzymała trzy dawki szczepionki zgodnie z protokołem [per-protocol] – przyp. red.).

Lokalizacja

11 krajów w Europie, Ameryce Północnej i Południowej

Badani

Kryteria kwalifikujące: (1) do badania REST: zdrowe niemowlęta w wieku 6.-12. tygodnia życia; (2) do obecnej analizy: wcześniaki (urodzone =<36. tyg. ciąży) uczestniczące w badaniu REST.
Kryteria wykluczające: m.in. nieprawidłowy rozwój i wzrastanie, zaburzenia odporności, przyjęcie w ciągu poprzedzających 42 dni preparatów krwi lub doustnej szczepionki przeciwko poliomyelitis albo planowanie podania tej szczepionki w czasie trwania badania.
Zakres wieku płodowego zakwalifikowanych do badania wcześniaków wynosił 25.-36. tygodnia (mediana 34. tydz., 92% >32. tyg.).

Interwencja

Dzieci przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywały doustnie, w odstępie 4-10 tygodni, począwszy od 6.-12. tygodnia życia (wiek kalendarzowy), trzy dawki odpowiednio:
– szczepionki przeciwrotawirusowej (Rotateq) zawierającej resegregowane szczepy cielęco-ludzkie rotawirusów (typy serologiczne: G1, G2, G3, G4, P[8]) – grupa szczepionki;
– placebo.
Dozwolone było jednoczesne podawanie szczepionek zgodnie z obowiązującym w danym kraju kalendarzem szczepień niemowląt.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

(1) jakikolwiek poważny niepożądany odczyn poszczepienny (NOP) w ciągu 42 dni po podaniu każdej dawki, (2) NOP w ciągu 7 dni po podaniu każdej dawki, (3) hospitalizacja lub leczenie w izbie przyjęć szpitala, lub na oddziale ratunkowym z powodu biegunki rotawirusowej, która wystąpiła w ciągu 2 lat od szczepienia i po upływie 14 dni od podania trzeciej dawki; (4) biegunka rotawirusowa, która – bez względu na nasilenie objawów – wystąpiła w ciągu jednego pełnego sezonu epidemicznego i po upływie 14 dni od podania trzeciej dawki.
Definicje:
– poważny NOP – zgon, wgłobienie, hospitalizacja lub znaczny trwały uszczerbek na zdrowiu (oceniano w grupie, która otrzymała co najmniej jedną dawkę [analiza ITT] – przyp. red.);
– NOP – gorączka >=38,1°C (w odbytnicy), biegunka, wymioty, zmiana zachowania (oceniano w podgrupie, która otrzymała co najmniej jedną dawkę [analiza ITT] i była objęta 7-dniową obserwacją po podaniu każdej dawki – przyp. red.);
– biegunka rotawirusowa – >=3 wodniste lub luźne stolce w ciągu doby i(lub) obfite wymioty oraz obecność rotawirusa potwierdzona w stolcu pobranym w ciągu 14 dni od wystąpienia objawów; oceniano biegunkę wywołaną przez typy rotawirusów zawarte w szczepionce (G1-G4) oraz przez dowolny typ rotawirusa (oceniano w grupie, która otrzymała trzy dawki [per-protocol], oraz w grupie, która otrzymała co najmniej jedną dawkę [analiza ITT] – przyp. red.).

Wyniki

Do badania REST zakwalifikowano 69 837 zdrowych niemowląt, z których 2070 urodziło się przedwcześnie. Co najmniej jedną dawkę otrzymało 2066 wcześniaków, w tym: 1005 otrzymało szczepionkę przeciwrotawirusową, a 1061 – placebo. Wszystkie 3 dawki otrzymało 1835 wcześniaków (88,5%).
Obserwację prowadzono przez 2 lata po szczepieniu. W grupie otrzymującej szczepionkę, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, stwierdzono:
– podobne ryzyko wystąpienia jakiegokolwiek poważnego NOP w ciągu 42 dni po podaniu każdej dawki (wśród wszystkich wcześniaków – 5,5 vs 5,8%; RR*: 0,94 [95% CI: 0,66-1,33]; a wśród dzieci urodzonych <32. tyg. ciąży – 8,1 vs 9,8%; RR*: 0,83 [95% CI: 0,32-2,13]);
– podobne ryzyko wystąpienia gorączki >=38,1°C, biegunki, wymiotów lub rozdrażnienia w ciągu 7 dni po podaniu każdej dawki;
– zmniejszenie ryzyka hospitalizacji lub leczenia w szpitalnej izbie przyjęć, lub na oddziale ratunkowym z powodu biegunki rotawirusowej wywołanej przez rotawirusy typu G1-G4 w ciągu 2 lat od szczepienia i po upływie 14 dni od podania trzeciej dawki (RRR: 100% [95% CI: 74,2-100]);
– zmniejszenie ryzyka hospitalizacji lub leczenia w szpitalnej izbie przyjęć, lub na oddziale ratunkowym z powodu biegunki rotawirusowej wywołanej przez dowolny typ rotawirusa (tab.);
– zmniejszenie ryzyka wystąpienia biegunki rotawirusowej wywołanej przez rotawirusy typu G1-G4 w ciągu jednego pełnego sezonu epidemiologicznego i po upływie 14 dni od podania trzeciej dawki (RRR: 70,3% [95% CI: od – 15,4 do 94,7]), jednak ze względu na przedział ufności obejmujący 0 różnica nie była statystycznie istotna;
– zmniejszenie ryzyka wystąpienia biegunki rotawirusowej wywołanej przez dowolny typ rotawirusa, jednak różnica ta nie była statystycznie istotna (tab.).
U żadnego dziecka nie wystąpiło wgłobienie jelita. Czworo dzieci (po 2 w każdej grupie) zmarło z przyczyn niezwiązanych ze szczepieniem. U jednego dziecka w grupie placebo wystąpiła hematochezja.
(* obliczone przez autora opracowania na podstawie danych zawartych w artykule)

Tabela. Skuteczność szczepionki przeciwrotawirusowej zawierającej resegregowane szczepy cielęco-ludzkie rotawirusów (Rotateq) u wcześniaków w porównaniu z placebo w okresie 2 lat

^a obliczone przez autora opracowania na podstawie danych zawartych w artykule
^b biegunka wywołana przez dowolny typ rotawirusa w okresie od co najmniej 14 dni po podaniu trzeciej dawki do 2 lat po szczepieniu (oceniano w grupie 1582 dzieci)
^c biegunka wywołana przez dowolny typ rotawirusa w okresie jednego pełnego sezonu epidemicznego i co najmniej 14 dni po podaniu trzeciej dawki (oceniano w podgrupie 153 dzieci objętych szczegółową oceną skuteczności)
^d biegunka wywołana przez dowolny typ rotawirusa w dowolnym czasie po podaniu pierwszej dawki w ciągu 2 lat po szczepieniu (oceniano w grupie 1928 dzieci)
^e biegunka wywołana przez dowolny typ rotawirusa w dowolnym czasie po podaniu pierwszej dawki w okresie jednego sezonu epidemicznego (oceniano w podgrupie 153 dzieci objętych szczegółową oceną skuteczności)

Wniosek

Szczepionka przeciwrotawirusowa zawierająca resegregowane szczepy cielęco-ludzkie rotawirusów podawana w 6.-12. tygodniu życia niemowlętom urodzonym przedwcześnie (głównie po 32. tygodniu wieku płodowego) była bezpieczna i zmniejszała, w porównaniu z placebo, ryzyko hospitalizacji z powodu biegunki rotawirusowej.

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował dr med. Jacek Mrukowicz
Redaktor Naczelny „Medycyny Praktycznej – Pediatrii”
Polski Instytut Evidence Based Medicine w Krakowie

Komentarz

Rotawirusy grupy A (RV) są główną przyczyną ostrej biegunki o ciężkim przebiegu u małych dzieci (do 4.-5. rż. każde przechodzi >=1 infekcję RV).[1] W Polsce w pierwszych 5 latach życia do szpitala z tego powodu trafia co dwudzieste dziecko, a co trzecie-czwarte wymaga leczenia ambulatoryjnego.[2,3]Jak wykazały wyniki 2 badań kliniczno-kontrolnych przeprowadzonych w USA, ryzyko hospitalizacji z powodu biegunki RV w 1. roku życia jest u wcześniaków około 1,6-2,8 razy większe niż u dzieci urodzonych o czasie z prawidłową masą ciała.[4,5] Największym ryzykiem są obarczone wcześniaki o urodzeniowej masie ciała <1500 g (OR: 2,6 [95% CI: 1,6-4,1]).[4] Podstawowym czynnikiem ryzyka ciężkiego przebiegu choroby rotawirusowej jest jednak młody wiek dziecka (<3.-4. rż.), a nie wcześniactwo.[1,2,6] Choć wcześniaki nie są w przypadku choroby rotawirusowej typową grupą ryzyka, ponieważ stanowią jedynie niewielki odsetek wszystkich hospitalizowanych z tego powodu dzieci, są klinicznie istotną i dość liczną grupą pacjentów. Z tego powodu z zadowoleniem należy przyjąć publikację komentowanego badania, które dostarcza pierwszych danych naukowych o skuteczności, tolerancji i bezpieczeństwie szczepionki Rotateq u wcześniaków. Aby wyniki tego badania zostały właściwie wykorzystane w praktyce, konieczny jest dodatkowy komentarz:
1. Do badania zakwalifikowano zdrowe niemowlęta w wieku kalendarzowym 6-12 tygodni (nie stosowano wieku skorygowanego), mediana wieku ciążowego wynosiła 34 tygodnie, a 92% wcześniaków urodziło się >=32. tygodnia ciąży. Zrezygnowano ze szczepienia wcześniaków z upośledzonym rozwojem i wzrastaniem, z zaburzeniami odporności oraz leczonych preparatami krwi. Wyniki badania dotyczą więc zdrowych, stosunkowo dojrzałych wcześniaków i ze względów bezpieczeństwa szczepionkę tę można zastosować w takiej właśnie grupie pacjentów.
2. Skuteczność szczepienia w zapobieganiu ciężkiej biegunce wymagającej hospitalizacji lub leczenia na szpitalnym oddziale ratunkowym była bardzo wysoka i podobna jak u niemowląt donoszonych zakwalifikowanych do tego samego badania REST (p. Med. Prakt. Pediatr. 5/2006, s. 113-116).
Najbardziej wartościowe i najbliższe efektom, których można się spodziewać w praktyce, są w tym przypadku wyniki analizy ITT. Co ważne, ocena skuteczności w komentowanym badania dotyczyła 2 lat. 3. Wyniki komentowanego badania odnoszą się do wyselekcjonowanej grupy stosunkowo dojrzałych i zdrowych wcześniaków. Niestety analizą objęto zbyt małą liczbę dzieci, aby przeprowadzić wiarygodną ocenę ryzyka wgłobienia jelita (w całym badaniu REST uczestniczyło prawie 70 000 niemowląt), dlatego autorzy nowych wytycznych European Society for Paediatric Infectious Diseases (ESPID) i European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) dotyczących szczepienia przeciwko RV sformułowali słabe zalecenie (2C), które brzmi: „sugeruje się szczepienie wcześniaków przeciwko RV zgodnie z zasadami dla zdrowych niemowląt” (tzn. zdrowy wcześniak – pierwsza dawka w wieku kalendarzowym 6-12 tygodni, a cały schemat szczepienia zakończony do końca 24. tygodnia życia).[7] Słabe zalecenie oznacza, że lekarz powinien w każdym przypadku indywidualnie rozważyć bilans korzyści płynących ze szczepienia i ewentualne ryzyko działań niepożądanych lub konsekwencji rezygnacji ze szczepienia, a także przedyskutować możliwe opcje postępowania z rodzicami.

dr med. Jacek Mrukowicz
Redaktor Naczelny „Medycyny Praktycznej – Pediatrii”
Polski Instytut Evidence Based Medicine w Krakowie

Piśmiennictwo do komentarza

1. Parashar U.D., Hummelman E.G., Bresee J.S. i wsp.: Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children. Emerg. Infect. Dis., 2003; 9: 565-572
2. Mrukowicz J., Kowalska-Duplaga K., Krobicka B. i wsp.: The epidemiology and disease burden of rotavirus gastroenteritis in Poland: prospective, sentinel surveillance at 6 pediatric hospitals. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2003; 36: 540
3. Soriano-Gabarro M., Mrukowicz J., Vesikari T., Verstraeten T.: Burden of rotavirus disease in European Union countries. Pediatr. Infect. Dis. J., 2006; 25: S7-S11
4. Newman R.D., Gruoo-Phelan J., Shaw D., Davis R.L.: Perinatal risk factors for hospitalization with viral gastroenteritis. Pediatrics, 1999; 103: e3
5. Dennehy P.H., Cortese M.M., Bégué R.E. i wsp.: A case-control study to determine risk factors for hospitalization for rotavirus gastroenteritis in U.S. children. Pediatr. Infect. Dis. J., 2006; 25 (12): 1123-1131
6. Van Damme P., Giaquinto C., Huet F. i wsp.: Multicenter prospective study of the burden of rotavirus acute gastroenteritis in Europe, 2004-2005: The REVEAL study. J. Infect. Dis., 2007; 195 (Supl. 1): S4-S16
7. Vesikari T., Van Damme P., Giaquinto C. i wsp.: ESPID/ESPGHAN evidence-based recommendations for rotavirus vaccination in Europe. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2008; 46 (supl. 2): S38-S48