Odległa seroprotekcja po szczepieniu przeciwko WZW typu B i jej wpływ na podjęcie decyzji o podaniu dawki przypominającej

A.R. Zanetti, A. Mariano, L. Romano, R. D’Amelio, M. Chironna, R.C. Coppola, M. Cuccia, R. Mangione, F. Marrone, F.S. Negrone, A. Parlato, E. Zamparo, C. Zotti, T. Stroffolini, A. Mele
Lancet, 2005; 366: 1379-1384

Wprowadzenie

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu B może być przyczyną marskości wątroby oraz pierwotnego raka wątroby. W populacjach objętych powszechnym szczepieniem przeciwko WZW typu B zachorowalność na tę chorobę zdecydowanie się zmniejszyła. Nadal jednak wiele kontrowersji wzbudza czas utrzymywania się odporności po pełnym cyklu szczepienia podstawowego oraz celowość stosowania dawek przypominających i termin ich ewentualnego podania.

Pytanie kliniczne

Czy u dzieci i młodych dorosłych 10 lat po szczepieniu przeciwko WZW typu B utrzymuje się nadal odległa seroprotekcja i czy konieczne jest podawanie dawki przypominającej szczepionki w tym czasie?

Metodyka

badanie obserwacyjne (badanie nie spełnia przyjętych kryteriów kwalifikacyjnych, jednak ze względu na toczącą się dyskusję dotyczącą czasu utrzymywania się odporności po szczepieniu przeciwko WZW typu B i stosowania dawek przypominających zostało zakwalifikowane do streszczenia – przyp. red.)

Lokalizacja

9 ośrodków pediatrycznych oraz ośrodek sił powietrznych we Włoszech

Badani

Kryteria kwalifikujące: (1) dzieci (urodzone przez matki HBsAg-ujemne) szczepione przeciwko WZW typu B co najmniej 10 lat wcześniej zgodnie ze schematem – trzy dawki po 10 mg w 3., 5. i 11. miesiącu życia; (2) rekruci sił powietrznych szczepieni przeciwko WZW typu B co najmniej 10 lat wcześniej (w wieku młodzieńczym) zgodnie ze schematem – trzy dawki po 20 mg w 0., 1. i 6. miesiącu.
Kryteria wykluczające: m.in. objawy zapalenia wątroby w chwili kwalifikacji lub w wywiadzie, niekompletne szczepienie pierwotne. Cechy demograficzne i kliniczne uczestników badania przedstawiono w tabeli.

Tabela. Charakterystyka badanych populacji*

* wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup
______________________________________________________________

Opis metody

Wszystkim uczestnikom w chwili zakwalifikowania do badania pobierano krew i oznaczano stężenie przeciwciał anty-HBs oraz obecność przeciwciał anty-HBc. Stężenie przeciwciał anty-HBs >=10 IU/l uznawano za zabezpieczające. Osobom, u których stężenie przeciwciał anty-HBs było <10 IU/l, proponowano podanie przypominającej dawki szczepionki przeciwko WZW typu B (dzieciom – 10 µg, a dorosłym – 20 µg). 2 tygodnie po podaniu dawki przypominającej ponownie oznaczano stężenie przeciwciał anty-HBs. Jeżeli stężenie było nadal niezabezpieczające, kontynuowano pełny cykl szczepienia.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

(1) zabezpieczające stężenie przeciwciał anty-HBs >=10 lat po szczepieniu przeciwko WZW typu B; (2) zabezpieczające stężenie przeciwciał anty-HBs 2 tygodnie po podaniu dawki przypominającej szczepionki; (3) stężenie przeciwciał anty-HBs 1 miesiąc po podaniu trzeciej dawki ponownej serii szczepienia; (4) serologiczne wykładniki ostrego lub przewlekłego zakażenia HBV.
Definicja:
– zabezpieczające stężenie przeciwciał anty-HBs
– stężenie >=10 IU/l.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 1212 dzieci i 446 młodych rekrutów.
10 lat po pierwotnym szczepieniu przeciwko WZW typu B zabezpieczające stężenie przeciwciał anty-HBs stwierdzono u 64% (779) dzieci i u 89% (398) dorosłych. Stężenie przeciwciał anty-HBs u dzieci było mniejsze niż u dorosłych (odpowiednio średnia geometryczna miana przeciwciał: 32,1 vs 234,8 IU/l; p = 0,0001). Dawkę przypominającą szczepionki podano 342 (79%) z 433 dzieci i 48 (100%) dorosłym z niezabezpieczającym stężeniem przeciwciał anty-HBs. 2 tygodnie po podaniu przypominającej dawki szczepionki przeciwko WZW typu B u 97% (332) dzieci stwierdzono zwiększenie stężenia przeciwciał anty-HBs co najmniej do wartości zabezpieczających. Stężenie przeciwciał osiągnęło istotnie większe wartości u dzieci, u których przed podaniem dawki przypominającej mieściło się ono w granicach 1-10 IU/l, niż u dzieci, u których nie wykryto w ogóle przeciwciał (odpowiednio średnia geometryczna miana przeciwciał: 1698,8 vs 135,1 IU/l; p = 0,0001). W grupie dorosłych zwiększenie stężenia przeciwciał anty-HBs do poziomu zabezpieczającego 2 tygodnie po podaniu przypominającej dawki szczepionki przeciwko WZW typu B stwierdzono u 96% (46) osób. Również w tej grupie stężenie przeciwciał osiągnęło istotnie większe wartości u osób, u których przed podaniem dawki przypominającej mieściło się ono w granicach 1-10 IU/l, niż u tych, u których nie wykryto w ogóle przeciwciał (odpowiednio średnia geometryczna miana przeciwciał: 5764,3 vs 188,0 IU/l; p = 0,0001).
U 8 (z 10) dzieci i 2 dorosłych, u których nie stwierdzono zwiększenia stężenia przeciwciał anty-HBs po podaniu dawki przypominającej, wykonano pełny cykl szczepienia (trzy dawki). 1 miesiąc po podaniu trzeciej dawki szczepionki przeciwko WZW typu B u wszystkich osób stwierdzono zabezpieczające stężenie przeciwciał anty-HBs, jednak było ono mniejsze niż w pozostałej grupie. U 1 dziecka oraz u 4 rekrutów stwierdzono obecność przeciwciał anty-HBc, jednak u żadnego z nich nie potwierdzono aktywnego zakażenia HBV (wykluczono obecność antygenu HBs oraz DNA HBV).

Wnioski

Seroprotekcja u istotnego odsetka osób utrzymuje się przez ponad 10 lat po szczepieniu pierwotnym przeciwko WZW typu B przeprowadzonym w wieku dziecięcym lub dojrzewania. Ponadto pamięć immunologiczna chroni skutecznie przed ostrym i przewlekłym zakażeniem HBV, dlatego podawanie dawki przypominającej w celu przedłużenia ochrony przed zachorowaniem nie jest konieczne w tym czasie.

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował dr med. Paweł Grzesiowski
Kierownik Zakładu Profilaktyki Zakażeń i Zakażeń Szpitalnych
Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego w Warszawie

Komentarz

W bieżącym roku mija 20 lat od wprowadzenia na świecie obecnej formy rekombinowanej szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (WZW typu B). Realizacja zaleceń Światowej Organizacji Zdrowia dotycząca powszechnej immunoprofilaktyki WZW typu B zaowocowała sukcesem na światową skalę. Obecnie powszechne szczepienia przeciwko WZW typu B są realizowane z powodzeniem w 168 krajach świata. Początkowo, w wielu krajach szczepienie to realizowano tylko w wybranych grupach ryzyka, a od początku lat 90. XX wieku objęto nim całą populację noworodków, dzieci i młodzieży.[1,2] W Polsce wprowadzanie czynnego uodpornienia przeciwko WZW typu B rozpoczęto w roku 1988 i w pierwszej kolejności szczepieniami objęto personel medyczny. Od 1993 roku do kalendarza szczepień ochronnych wprowadzono powszechne szczepienia noworodków w wybranych województwach oraz w poszerzonych grupach ryzyka zakażenia HBV. Od 1997 roku wszystkie noworodki oraz dzieci w wieku szkolnym są szczepione przeciwko WZW typu B według schematu 0., 1., 6. miesiąc, bez konieczności podawania dawek przypominających.

Strategię szczepień przeciwko WZW typu B bez stosowania dawek przypominających wprowadzono na świecie po roku 2000 w wyniku zgromadzenia dowodów naukowych potwierdzających dostateczną skuteczność szczepienia podstawowego wykonywanego u noworodków i dzieci.[3]Ponieważ obecnie badacze mają dostęp do dużej grupy osób zaszczepionych 10-15 lat wcześniej, prawdopodobnie w najbliższych latach otrzymamy kolejne dowody potwierdzające skuteczność takiej strategii postępowania. W komentowanej pracy przedstawiono wyniki jednego z ważniejszych z opublikowanych ostatnio badań serologiczno-epidemiologicznych, w którym oceniono odległą skuteczność immnunologiczną szczepienia przeciwko WZW typu B u dzieci i młodych dorosłych. Na podstawie uzyskanych wyników Autorzy wyciągnęli jednoznaczne wnioski, że kompletne szczepienie podstawowe przeciwko WZW typu B charakteryzuje się dużą skutecznością i nie ma potrzeby rutynowego podawania dawek przypominających szczepionki. Jest to potwierdzeniem obecnie stosowanej praktyki klinicznej, w myśl której stosowanie dawek przypominających nie jest wskazane u zdrowych osób. Podobne wnioski wynikają z innych ostatnio opublikowanych badań. Van der Sande i wsp. oceniali odległą skuteczność szczepień wśród dzieci afrykańskich (Gambia). Po 15 latach od zaszczepienia stwierdzili oni obecność przeciwciał w mianie zabezpieczającym u mniej niż 50% spośród 1350 badanych osób wieku 20-24 lat, jednak skuteczność kliniczna, definiowana jako ochrona przed ostrym zakażeniem HBV oraz nosicielstwem HBV, wynosiła odpowiednio 70,9% (95% CI: 60,4-80,5) oraz 91,1% (95% CI: 75,8-100).[4] W innym badaniu Boxall E. i wsp. (Wielka Brytania) ocenili odległą (po 15 latach) skuteczność szczepień dzieci urodzonych przez kobiety, które w momencie porodu były nosicielkami HBV. Mimo stwierdzenia zabezpieczającego miana przeciwciał tylko u 50% dzieci, skuteczność kliniczna w zakresie ochrony przed zakażeniem HBV wynosiła 98,5%.[5]

Aktualne programy szczepień przeciwko WZW typu B nie zakładają konieczności podawania dawek przypominających u osób prawidłowo zaszczepionych serią szczepień podstawowych. Strategia ta oparta jest na naukowych danych oraz zwiększającej się z roku na rok liczbie obserwacji klinicznych. Rekombinowana szczepionka przeciwko WZW typu B indukuje zarówno odpowiedź humoralną, jak i pamięć immunologiczną. Oczywiste zatem jest, iż z czasem stężenie przeciwciał w surowicy ulega zmniejszeniu, jednak ochronę przed zakażeniem HBV i przewlekłym zapaleniem wątroby zapewnia silna wtórna odpowiedź immunologiczna, ujawniająca się po naturalnym kontakcie z wirusem. Bezpośrednim dowodem na istnienie długo żyjących komórek pamięci immunologicznej po szczepieniu przeciwko WZW typu B jest silna odpowiedź po eksperymentalnym podaniu jednorazowej dawki przypominającej osobom z mianem przeciwciał poniżej poziomu zabezpieczającego, po wielu latach od pierwotnego szczepienia, co potwierdziły też wyniki komentowanej pracy. W świetle zgromadzonych dowodów naukowych i danych klinicznych należy w pełni potwierdzić zasadność aktualnie realizowanej strategii szczepień przeciwko WZW typu B.

dr med. Paweł Grzesiowski
Kierownik Zakładu Profilaktyki Zakażeń i Zakażeń Szpitalnych
Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego w Warszawie

Piśmiennictwo do komentarza

1. www.cdc.gov
2. www.who.int
3. Banatvala J., Van Damme P.: Hepatitis B vaccine – do we need boosters? J. Viral. Hepat., 2003; 10 (1): 1-6
4. van der Sande M., Waight P., Mendy M. i wsp.: Long-term protection against carriage of hepatitis B virus after infant vaccination. J. Infect. Dis., 2006; 193 (11): 1528-1535
5. Boxall E., Sira J., El-Shuhkri N., Kelly D.: Long-term persistence of immunity to hepatitis B after vaccination during infancy in a country where endemicity is low. J. Infect. Dis., 2004; 190 (7): 1264-1269