Ocena skuteczności szczepionki przeciwko grypie podawanej osobno i razem ze szczepionką przeciwko pneumokokom w zapobieganiu zakażeniom dróg oddechowych u dzieci

A.G.S.C. Jansen, E.A.M. Sanders, A.W. Hoes, A.M. van Loon, E. Hak
The Journal of Pediatrics, 2008; 153: 764-770
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Suplement „Szczepienia” 2009/01

Skróty: OZUŚ – ostre zapalenie ucha środkowego, PCR – łańcuchowa reakcja polimerazy, ZDO – zapalenie dróg oddechowych

opracowała dr med. Bożena Dubiel
konsultował dr hab. med. Leszek Szenborn
Katedra i Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych
Akademia Medyczna we Wrocławiu

Wprowadzenie

Zapalenie dróg oddechowych (ZDO) jest nadal jedną z najczęstszych chorób występujących na całym świecie. U dzieci ZDO może być wywołane między innymi przez wirus grypy lub Streptococcus pneumoniae. Od lat dostępne są skuteczne szczepionki przeciwko grypie i przeciwko pneumokokom, dlatego w celu zapobiegania ZDO i ich powikłaniom wiele towarzystw naukowych zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i w Europie zaleca szczepienia w populacji dziecięcej. Skuteczność tych szczepień w zapobieganiu różnym postaciom ZDO potwierdziły wyniki wcześniejszych badań (p. Med. Prakt. Supl. Szczepienia 2/2007, s. 30-32; 2/2005, s. 41-44 – przyp. red.). Dotychczas nie oceniano, czy podanie szczepionki przeciwko grypie łącznie ze szczepionką przeciwko pneumokokom zwiększa skuteczność szczepienia w zapobieganiu ZDO.

Pytanie kliniczne

Czy podanie szczepionki przeciwko grypie równocześnie ze szczepionką przeciwko pneumokokom jest bezpieczne i bardziej skuteczne niż podanie samej szczepionki przeciwko grypie w zapobieganiu zachorowaniom na zakażenie dróg oddechowych u dzieci w wieku 18-72 miesięcy?

Metodyka

badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; analiza ITT

Lokalizacja

praktyki lekarzy rodzinnych w Holandii

Badani

Kryteria kwalifikujące: dzieci w wieku 18-72 miesięcy, w wywiadzie epizod ZDO (obejmujący: ostre zapalenie ucha środkowego [OZUŚ], kaszel z gorączką, zapalenie górnych dróg oddechowych, przeziębienie, zapalenie gardła, zapalenie zatok, ostre zapalenie migdałków, ostre zapalenie krtani i/lub tchawicy, ostre zapalenie oskrzeli i/lub oskrzelików, grypę, zapalenie płuc i opłucnej).
Kryteria wykluczające: m.in. astma przewlekła, nawrotowe epizody świszczącego oddechu, leczenie glikokortykosteroidami, choroba zwiększająca ryzyko ZDO, wcześniejsze przyjęcie badanych szczepionek, nadwrażliwość na białko jaja kurzego, poważne niepożądane odczyny poszczepienne w wywiadzie.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji^a

^a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla trzech grup
_______________________________________________________

Interwencja

Badanie prowadzono w latach 2003-2005. Dzieci włączano do badania we wrześniu oraz październiku każdego roku (3 kohorty) i przydzielano losowo do jednej z 3 grup, w których otrzymywały domięśniowo, w 2 oddzielnych wstrzyknięciach odpowiednio:
– 3-walentną, inaktywowaną szczepionkę przeciwko grypie, zawierającą antygeny szczepów wirusa grypy A (H1N1, H3N2) i grypy B (Influvac) oraz 7-walentną skoniugowaną szczepionkę przeciwkoStreptococcus pneumoniae (Prevenar) – grupa TIV + PCV7;
– 3-walentną, inaktywowaną szczepionkę przeciwko grypie, zawierającą antygeny szczepów wirusa grypy A (H1N1, H3N2) i grypy B (Influvac) oraz placebo – grupa TIV + plac;
– szczepionkę przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (Engerix-B Junior) oraz placebo – grupa HBV + plac – grupa kontrolna.
Po 4-8 tygodniach wszystkie dzieci otrzymywały drugą dawkę szczepienia (według takiego samego schematu).
Dzieci włączone do badania w latach 2003 i 2004 po roku otrzymały ponownie pojedynczą dawkę odpowiednio:
– w grupach TIV + PCV7 i TIV + plac – szczepionki przeciwko grypie (TIV);
– w grupie kontrolnej – szczepionki HBV.
Kohorty włączone do badania w 2003 i 2004 roku obserwowano przez 18 miesięcy, kohortę z 2005 roku – przez 6 miesięcy.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główny: ZDO z gorączką;
– dodatkowe: (1) grypa potwierdzona laboratoryjnie, (2) konsultacja u lekarza pierwszego kontaktu, (3) antybiotykoterapia, (4) OZUŚ rozpoznane przez lekarza;
– inne: działania niepożądane.
Definicje:
– ZDO z gorączką – temperatura >=38°C co najmniej w ciągu 2 kolejnych dni oraz występowanie co najmniej jednego objawu o nasileniu ciężkim lub umiarkowanym spośród następujących: ogólne złe samopoczucie, zapalenie błony śluzowej nosa, ból gardła, ból ucha, kaszel, świszczący oddech, skrócenie oddechu, ból mięśni. Wystąpienie ZDO co najmniej po 5-dniowej przerwie bez gorączki i objawów traktowano jako kolejny epizod ZDO;
– grypa potwierdzona laboratoryjnie – ZDO z gorączką i wykrycie metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (polymerase chain reaction – PCR) wirusa grypy A lub B w wymazie pobranym z nosogardła;
– skuteczność oceniano w okresie od 14 dni po drugiej dawce szczepienia.

Wyniki

W ciągu 3 lat do badania zakwalifikowano 579 dzieci: 197 otrzymało TIV + PCV7, 188 – TIV + plac, a 195 – HBV + plac (grupa kontrolna). Badanie ukończyło 81% dzieci. Okres obserwacji wynosił 18 miesięcy dla kohort włączonych do badania w latach 2003 i 2004 oraz 6 miesięcy dla kohorty z 2005 roku.
Podczas 3 ocenianych łącznie sezonów epidemicznych zachorowań na grypę w grupach otrzymujących szczepionkę TIV, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono (tab. 2.):
– mniejszą liczbę epizodów ZDO z gorączką w grupie TIV + PCV7;
– mniejsze ryzyko wystąpienia grypy potwierdzonej laboratoryjnie w grupie TIV + PCV7 i w grupie TIV + plac;
– mniejszą liczbę epizodów OZUŚ w grupie TIV + PCV7 i w grupie TIV + plac;
– podobną częstość konsultacji lekarskich;
– podobną częstość leczenia antybiotykami.
Poza sezonem epidemicznym zachorowań na grypę nie stwierdzono istotnych różnic dotyczących: liczby epizodów ZDO z gorączką, epizodów OZUŚ, częstości konsultacji lekarskich i antybiotykoterapii w grupach otrzymujących szczepionkę TIV (TIV + PCV7 i TIV + plac), w porównaniu z grupą kontrolną.
Szczepionki były dobrze tolerowane i nie zaobserwowano żadnego natychmiastowego ani ciężkiego niepożądanego odczynu poszczepiennego.

Tabela 2. Skuteczność 3-walentnej, inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie (TIV), podawanej osobno lub łącznie z 7-walentną skoniugowaną szczepionką przeciwko pneumokokom (PCV7) u dzieci w wieku 18-72 miesięcy podczas 3 sezonów epidemicznych zachorowań na grypę

^a badanie w kierunku grypy wykonano tylko w 117 epizodach ZDO
OZUŚ – ostre zapalenie ucha środkowego; ZDO – zapalenie dróg oddechowych
__________________________________________________________

Wnioski

Podanie dzieciom w wieku 18-72 miesięcy szczepionki przeciwko grypie, zarówno samej, jak i razem ze szczepionką przeciwko pneumokokom zmniejszyło ryzyko zachorowania na grypę i zapalenie ucha środkowego podczas sezonu epidemicznego zachorowań na grypę.

Komentarz

Wyniki przedstawionego badania wykazały skuteczność 3-walentnej, inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie w zapobieganiu zachorowaniom na grypę u dzieci w wieku 18-72 miesięcy. Podobne wyniki uzyskano w innych badaniach oraz metaanalizach. Skuteczność szczepienia w zapobieganiu chorobie grypopodobnej była oczywiście znacznie mniejsza. Nie można przecież oczekiwać, że szczepionka przeciwko grypie będzie wpływała na występowanie zakażeń układu oddechowego innych niż wywołane wirusem grypy. Czy można natomiast sądzić, że dodatkowe zastosowanie 7-walentnej, skoniugowanej szczepionki przeciwko S. pneumoniae (PCV7) poprawi ten wynik? Odpowiedź nie jest jednoznaczna.
Szczepienie PCV7 było zapewne skuteczne, a odpowiedź immunologiczna dwu- i trzylatków na dwie dawki szczepionki powinna być wystarczająca. W badaniu nie stwierdzono wpływu szczepienia PCV7 na występowanie zakażeń układu oddechowego, co autorzy tłumaczyli niewystarczającą skutecznością szczepionki w zakażeniach śluzówkowych oraz zmianą serotypów pneumokoków (PNC) kolonizujących jamę nosowo-gardłową w wyniku szczepienia. Nie można tego wykluczyć, ale nie uzyskano dowodów, że to stało się przyczyną mniejszej skuteczności szczepionki PCV7. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem nowoczesnych metod mikrobiologicznych wykazano, że często (do 20% przypadków) dochodzi do jednoczesnej kolonizacji więcej niż jednym serotypem pneumokoków,[1] a u osób szczepionych PCV7 kolonizacja szczepionkowymi serotypami PNC jest mniej intensywna niż kolonizacja typami niezawartymi w szczepionce.[2]

Moim zadaniem punkt końcowy, jaki w przedstawionym badaniu stanowiło występowanie objawów zakażenia układu oddechowego bądź ich niewystępowanie, nie był wystarczająco charakterystyczny do oceny występowania chorób o etiologii pneumokokowej. Większość obserwowanych w ramach badania incydentów zakażeń układu oddechowego (61% w sezonie grypowym i 64% poza nim) była rozpoznana przez rodziców i leczona w domu bez badania lekarskiego. Spośród konsultowanych przez lekarzy dzieci tylko 20% otrzymało antybiotyk, co w polskiej rzeczywistości trudno sobie wyobrazić! U żadnego dziecka nie rozpoznano zapalenia płuc. Zapalenie ucha środkowego występowało rzadziej wśród dzieci szczepionych przeciwko grypie, ale efekt ten był istotny jedynie podczas sezonu zachorowań na grypę. Trzeba pamiętać, że zapalenie ucha u dzieci jest najczęściej wywołane zakażeniem wirusami RS, paragrypy oraz grypy,[3] i wcale nie musi się rozwinąć w bakteryjne zapalenie ucha.

Chociaż w przedstawionym badaniu nie dowiedziono, że istnieje związek między zakażeniem wirusem grypy i zwiększonym ryzykiem zakażenia pneumokokami, to mamy prawo sądzić, że taki związek istnieje. Świadczą o tym wyniki badań Madhi i wsp., w których wykazano zaskakującą skuteczność skoniugowanej, 9-walentnej szczepionki pneumokokowej (PCV9) w zapobieganiu zachorowaniom na zapalenie płuc wywołane przez wirusy grypy, paragrypy i ludzkiego metapneumowirusa.[4,5] Potwierdzają to również 58-letnie obserwacje wskaźników śmiertelności z powodu zapalenia płuc u dzieci w Stanach Zjednoczonych (w latach 1939-1996). Największy spadek śmiertelności odnotowano po wprowadzeniu do leczenia penicyliny. Znamienne zwiększenie śmiertelności z powodu zapaleń płuc obserwowano w 1957 roku i latach następnych, tj. w czasie pandemii grypy A.[6] W badaniach eksperymentalnych dowiedziono predysponującej roli zakażenia wirusem grypy w torowaniu zakażenia pneumokokowego.[7] Doświadczenia z pandemią grypy hiszpanki i analiza śmiertelności w tamtym okresie wskazują na rolę zakażeń pneumokokowych stanowiących dominującą przyczynę śmiertelnych powikłań, przede wszystkim zapalenia płuc.

Wobec powszechności kolonizacji pneumokokami i braku możliwości uniknięcia zakażenia nasuwa się pytanie, czy warto poszukiwać czynników predysponujących do kolonizacji. Sądzę, że ma to przede wszystkim znaczenie w aspekcie odsuwania czasu kolonizacji na późniejszy okres życia, w którym istotnie rzadziej dochodzi do rozwoju inwazyjnej choroby pneumokokowej. Będzie to ważne tak długo, jak długo szczepionka przeciwko pneumokokom nie będzie powszechnie stosowana. Określenie czynników ryzyka może stanowić podstawę do wytypowania grupy dzieci, które należy zaszczepić. Warto zaznaczyć, że efekty szczepienia przeciw pneumokokom są widoczne nie tylko w ciągu 2-3 sezonów, ale przez wiele lat. Ponadto szczepienia PCV7 istotnie wpływają na zmniejszenie częstości nosicielstwa nie tylko u zaszczepionych, ale także u osób z otoczenia. Jestem przekonany, że szczepienia przeciwko grypie i pneumokokom – zwłaszcza z użyciem skoniugowanych szczepionek pneumokokowych przeznaczonych dla dorosłych oraz bardziej skutecznych szczepionek przeciwko grypie przeznaczonych dla dzieci – w dużym stopniu wpłyną na poprawę stanu zdrowia ludzkości.[8]

dr hab. med. Leszek Szenborn
Katedra i Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych
Akademia Medyczna we Wrocławiu

Piśmiennictwo do komentarza
1. Millar E.V., Watt J.P., Bronsdon M.A. i wsp.: Indirect effect of 7-valent pneumococcal conjugate vaccine on pneumococcal colonization among unvaccinated household members. Clin. Infect. Dis., 2008; 47: 989-996
2. O’Brien K.L., Millar E.V., Zell E.R. i wsp.: Effect of pneumococcal conjugate vaccine on nasopharyngeal colonization among immunized and unimmunized children in a community-randomized trial. J. Infect. Dis., 2007; 196: 1211-1220
3. Heikkinen T., Thint M., Chonmaitree T.: Prevalence of various respiratory viruses in the middle ear during acute otitis media. N. Engl. J. Med.: 1999; 340: 260-264
4. Madhi S.A., Klugman K.P.: Vaccine Trialist Group. A role for Streptococcus pneumoniae in virus-associated pneumonia. Nat. Med., 2004; 10: 811-813
5. Madhi S.A., Ludewick H., Kuwanda L. i wsp.: Pneumococcal coinfection with human metapneumovirus. J. Infect. Dis., 2006; 193: 1236-1243
6. Dowell S.F., Kupronis B.A., Zell E.R., Shay D.K.: Mortality from pneumonia in children in the United States, 1939 through 1996. N. Engl. J. Med., 2000; 342: 1399-1407
7. Peltola V.T., McCullers J.A.: Respiratory viruses predisposing to bacterial infections: role of neuraminidase. Pediatr. Infect. Dis. J., 2004; 23 (1 Suppl): S87-97
8. Klugman K.P., Madhi S.A.: Pneumococcal vaccines and flu preparedness. Science, 2007; 316: 49-50