Ocena skuteczności szczepienia przeciwko pneumokokom osób dorosłych – metaanaliza

A. Huss, P. Scott, A.E. Stuck, C. Trotter, M. Egger
The Canadian Medical Association Journal, 2009; 180: 48-58
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Suplement „Szczepienia” 2009/01

konsultowała prof. dr hab. med. Waleria Hryniewicz
Narodowy Instytut Leków w Warszawie
opracowała dr med. Bożena Dubiel

Skróty: PCV – skoniugowana szczepionka przeciwko S. pneumoniae; PPV – polisacharydowa szczepionka przeciwko S. pneumoniae

Wprowadzenie

Zakażenia wywołane przez Streptococcus pneumoniae występują powszechnie na całym świecie. Do grupy ryzyka ciężkiego przebiegu zakażenia należą dzieci, dorośli w podeszłym wieku i przewlekle chorzy. U najmłodszych dzieci od lat stosowana jest 7-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom (PCV7), której skuteczność potwierdziły liczne badania kliniczne (p. Med. Prakt. Supl. Szczepienia 2/2007, s. 30-32; 2/2007, s. 33-35; 1/2008, s. 26-29 – przyp. red.). Udowodniono także, że powszechne szczepienie dzieci PCV7 korzystnie wpływa na całą populację i zmniejsza częstość występowania inwazyjnej choroby pneumokokowej u osób dorosłych.
Od prawie 50 lat dostępne są ponadto różne polisacharydowe szczepionki przeciwko pneumokokom (PPV). Od 1980 roku najczęściej stosowana jest 23-walentna szczepionka polisacharydowa, którą zaleca się dorosłym i dzieciom >2. roku życia z grupy dużego ryzyka zachorowania na inwazyjne zakażenie pneumokokowe. Skuteczność PPV oceniano w wielu badaniach, nie uzyskano jednak jednorodnych wyników (p. Med. Prakt. Supl. Szczepienia 2/2008, s. 18-21 – przyp. red.).

Pytanie kliniczne

Czy szczepienie dorosłych polisacharydową szczepionką przeciwko S. pneumoniae zmniejsza ryzyko zgonu i zapobiega zachorowaniom na zapalenie płuc?

Metodyka

przegląd systematyczny z metaanalizą badań

Dobór badań

Przeszukano bazy danych: Medline (lata 1966-2007), Embase (lata 1974-2007) oraz Cochrane Central Register of Controlled Trials. Analizą objęto badania z randomizacją i quasi-randomizacją, w których skuteczność polisacharydowej szczepionki przeciwko S. pneumoniae u osób dorosłych porównywano ze skutecznością placebo, innej szczepionki lub z niestosowaniem żadnej interwencji.
Z metaanalizy wykluczono badania, w których stosowano szczepionkę polisacharydową w charakterze dawki przypominającej po wcześniejszym podaniu szczepionki skoniugowanej, badania, w których oceniano wyłącznie immunogenność szczepionek, oraz badania obejmujące dzieci.

Interwencja

Uczestników włączonych do analizy badań przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywali odpowiednio:
– polisacharydową szczepionkę przeciwko S. pneumoniae – grupa PPV;
– placebo, inną szczepionkę lub nie stosowano żadnej interwencji – grupa kontrolna.
W grupie eksperymentalnej stosowano różne szczepionki polisacharydowe (23-walentną [8 badań], 14-walentną [6], 3-walentną [1], 4-walentną [1], 6-walentną [2], 12-walentną [2], 13-walentną [1] i 17-walentną [1]).

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

(1) pneumokokowe zapalenie płuc, (2) zapalenie płuc prawdopodobnie o pneumokokowej etiologii, (3) zapalenie płuc bez względu na przyczynę, (4) zapalenie oskrzeli bez względu na przyczynę, (5) zgon bez względu na przyczynę, (6) zgon z powodu zapalenia płuc, (7) zgon z powodu zakażenia pneumokokowego, (8) bakteriemia lub inwazyjna choroba pneumokokowa.
Definicje:
– pneumokokowe zapalenie płuc – kliniczne i radiologiczne objawy zapalenia płuc oraz wyizolowanieS. pneumoniae z miejsc organizmu, które powinny być jałowe;
– zapalenie płuc prawdopodobnie o pneumokokowej etiologii – kliniczne i radiologiczne objawy zapalenia płuc oraz wyizolowanie S. pneumoniae z układu oddechowego lub stwierdzenie serokonwersji przeciwko S. pneumoniae.

Wyniki

Analizą objęto 22 badania, w których uczestniczyło 101 507 osób. Oceniane badania różniły się m.in. pod względem: (1) rodzaju stosowanych szczepionek polisacharydowych (od 3- do 23-walentnej); (2) charakterystyki uczestników (zdrowi dorośli [7 badań], osoby starsze lub przewlekle chore lub z zapaleniem płuc w wywiadzie – grupa zwiększonego ryzyka [13]); (3) lokalizacji (Europa Zachodnia i Stany Zjednoczone [14], kraje słabo rozwinięte [5], Rosja [3]); (4) ocenianych punktów końcowych; (5) czasu obserwacji (śr. 2,1-2,6 roku); (6) jakości metodologicznej.

W grupie zaszczepionej polisacharydową szczepionką przeciwko S. pneumoniae, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono (tab.):
mniejsze ryzyko zachorowania na:
– zapalenie płuc bez względu na jego etiologię;
– zapalenie płuc prawdopodobnie o pneumokokowej etiologii;
podobne ryzyko:
– zachorowania na pneumokokowe zapalenie płuc;
– zachorowania na zapalenie oskrzeli bez względu na przyczynę;
– wystąpienia bakteriemii;
– zgonu bez względu na przyczynę, zgonu z powodu zapalenia płuc lub z powodu zakażenia pneumokokowego.

Tabela. Skuteczność polisacharydowej szczepionki przeciwko S. pneumoniae u dorosłych

Autorzy przeprowadzili dodatkowo analizę w podgrupach uwzględniających: (1) badania najwyższej jakości (z randomizacją i podwójnie ślepą próbą); (2) badania, w których uczestniczyły osoby w podeszłym wieku lub przewlekle chore; (3) badania przeprowadzone w krajach rozwiniętych; (4) badania oceniające 23-walentną szczepionkę. W żadnej z tych analiz nie wykazano większej skuteczności szczepionki PPV (w porównaniu z interwencją kontrolną) w zapobieganiu: zapaleniu płuc prawdopodobnie o pneumokokowej etiologii, zapaleniu płuc bez względu na przyczynę oraz zgonu bez względu na przyczynę.

Wnioski

Prowadzone u dorosłych szczepienie polisacharydową szczepionką przeciwko S. pneumoniae nie zmniejsza ryzyka zgonu i zachorowania na pneumokokowe zapalenie płuc, nawet w grupach osób w podeszłym wieku i chorych przewlekle, w których szczepienie to jest zalecane.

Komentarz

Zakażenia pneumokokowe stanowią ogromny problem terapeutyczny i profilaktyczny. Pierwszy wynika z szybko narastającej oporności Streptococcus pneumoniae na wiele grup dotychczas skutecznych antybiotyków. Drugi problem wiąże się z dużą liczbą otoczkowych serotypów wielocukrowych występujących w obrębie gatunku S. pneumoniae (obecnie ponad 90), co stanowi zasadniczą przeszkodę w opracowaniu uniwersalnej szczepionki zapobiegającej wszystkim zakażeniom wywoływanym przez ten drobnoustrój. To właśnie przeciwciała przeciwko wielocukrom działają ochronie, ale są swoiste dla typu, a nie gatunku. Od lat prowadzone są intensywne badania w celu identyfikacji antygenu (antygenów) białkowego wspólnego dla wszystkich szczepów gatunku, co ułatwiłoby opracowanie nowej szczepionki.

Komentowana metaanaliza jest próbą podsumowania dotychczasowych wyników stosowania polisacharydowych szczepionek przeciwko pneumokokom, a zwłaszcza szczepionki 23-walentnej, reprezentującej większość otoczkowych antygenów, zarejestrowanej dla osób >2. roku życia. Szczepionkę tę najczęściej stosuje się u osób starszych, u których ryzyko zapalenia płuc z bakteriemią jest duże, a zakażenie wiąże się z dużą śmiertelnością. Większość dostępnych publikacji dotyczy oceny skuteczności 23-walentnej szczepionki w zapobieganiu zapaleniu płuc; mniej jest danych o roli tej szczepionki w zapobieganiu innym zakażeniom inwazyjnym.

We wniosku końcowym przedstawionej metaanalizy negatywnie oceniono skuteczność 23-walentnej szczepionki pneumokokowej, a autorzy sugerują nawet, że nie należy jej stosować w grupie wiekowej, w której dotychczas była zalecana. Autorzy zamieszczonego w tym samym numerze Canadian Medical Association Journal komentarza[1] polemizują z tymi wnioskami i (wobec braku wystarczającej liczby badań klinicznych, których jakość w pełni odpowiada współczesnym standardom) zalecają stosowanie 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom zgodnie z obowiązującymi zaleceniami WHO.

Trzeba pamiętać, że porównywanie skuteczności szczepionki 23-walentnej w różnych populacjach i różnym czasie jest bardzo trudne i może być obarczone dużym błędem. Po pierwsze, sytuacja epidemiologiczna w poszczególnych krajach różni się co do częstości występowania poszczególnych serotypów i zmienia się w czasie. Po drugie, występowanie poszczególnych serotypów jest zależne od istniejących standardów postępowania terapeutycznego i profilaktycznego, obejmującego nie tylko szczepienia przeciwko pneumokokom. Ogromne znaczenie ma narastanie liczby szczepów opornych, których w populacji pneumokoków jest coraz więcej. Jak wskazują doświadczenia, nabycie oporności np. przez jeden szczep nieszczepionkowego serotypu pneumokoka i jego rozprzestrzenianie klonalne (pod wpływem presji antybiotyku, na który jest oporny) może całkowicie zmienić rozkład serotypów na danym terenie.

Reasumując: uważam, że w celu utrzymania obowiązujących wskazań do stosowania 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom niezbędne jest przeprowadzenie dalszych badań klinicznych, zwłaszcza że odporność poszczepienna wydaje się krótkotrwała. Mam nadzieję, że wprowadzenie nowej 13-walentnej skoniugowanej szczepionki dla dorosłych pozwoli uzyskać dłuższą odporność, a rejestracja tej szczepionki będzie oparta na wysokiej jakości danych.

prof. dr hab. med. Waleria Hryniewicz
Narodowy Instytut Leków w Warszawie

Piśmiennictwo do komentarza

1. Andrews R., Moberley S.A.: The controversy over the efficacy of pneumococcal vaccine. Can. Med. Assn. J., 2009; 180: 18-20