Ocena skuteczności inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie w zapobieganiu zachorowaniu na ostre zapalenie ucha środkowego u małych dzieci

A. Hoberman, D.P. Greenberg, J.L. Paradise, H.E. Rockette, J.R. Lave, D.H. Kearney, D.K. Colborn, M. Kurs-Lasky, M.A. Haralam, C.J. Byers, L.M. Zoffel, I.A. Fabian, B.S. Bernard, J.D. Kerr
JAMA, 2003; 290: 1608-1616
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Suplement „Szczepienia” 2004/02

Wprowadzenie

Zakażenia wirusowe odgrywają istotną rolę w patogenezie ostrego zapalenia ucha środkowego (OZUŚ) u dzieci. Wyniki opublikowanych w ostatnim okresie badań klinicznych wykazały, że stosowanie szczepionki przeciwko grypie zawierającej trzy serotypy wirusa (zarówno inaktywowanej, jak i zawierającej żywe, atenuowane wirusy grypy) zmniejszyło częstość epizodów OZUś o 30-44%. Na podstawie tych badań nie można jednak jednoznacznie ocenić skuteczności szczepienia przeciwko grypie w zapobieganiu OZUś u małych dzieci, ponieważ obejmowały one dzieci starsze (>2 rż.) i miały znaczne ograniczenia metodologiczne (badania bez randomizacji, pojedynczo ślepa lub otwarta próba, subiektywne punkty końcowe, brak jednoznacznych kryteriów rozpoznania OZUś).

Pytanie kliniczne

Czy stosowanie trójwalentnej inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie u dzieci w wieku 6-24 miesięcy zmniejsza w porównaniu z placebo częstość epizodów ostrego zapalenia ucha środkowego?

Metodyka

badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; analiza ITT;
badanie prowadzono w dwóch kolejnych latach, w sezonach jesienno-zimowych, wyniki z 1. i 2. roku analizowano oddzielnie

Lokalizacja

szpital uniwersytecki w USA

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe dzieci, wiek 6-24 miesięcy.
Kryteria wykluczające: wcześniactwo, wrodzone wady twarzoczaszki, choroby układu nerwowego, stosowanie dreników tympanostomijnych w wywiadzie, nadwrażliwość na białka jaja kurzego lub tiomersal, gorączka lub choroba układu oddechowego w ciągu 48 godzin przed włączeniem do badania oraz duże ryzyko wystąpienia powikłań w przypadku zachorowania na grypę osób mieszkających z dzieckiem. Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab.).

Interwencja

Dzieci przydzielano losowo, w stosunku 2:1, do jednej z 2 grup, w których w okresie poprzedzającym sezon zachorowań na grypę (miesiące jesienne) podawano domięśniowo, w odstępach 4 tygodni, dwie dawki odpowiednio:
– trójwalentnej inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie (typu rozszczepiony wirion [Fluzone firmy Aventis Pasteur]);
– placebo.

Tabela. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji*

* wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup
** dotyczy tylko 2. roku badania

Wszystkich badanych objęto aktywnym nadzorem epidemiologicznym.
Okres obserwacji dzieci włączonych do badania w 1. roku wynosił 1 rok (do końca sierpnia następnego roku), a dzieci włączonych do badania w 2. roku – 6 miesięcy (do marca następnego roku).

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główny: OZUŚ w następującym bezpośrednio po szczepieniu sezonie zwiększonej zachorowalności na zakażenia górnych dróg oddechowych (ZGDO);
– dodatkowe: m.in. (1) OZUŚ w okresie epidemii grypy występującej po szczepieniu, (2) OZUŚ w ciągu roku od podania szczepionki, (3) wysięk w uchu środkowym, (4) korzystanie ze świadczeń medycznych (wizyty u lekarza pierwszego kontaktu, w ambulatorium pomocy doraźnej, hospitalizacja, przyjmowanie antybiotyków), (5) niepożądane odczyny poszczepienne.

Definicje:
– OZUŚ – rozpoznawano w przypadku wycieku z ucha treści ropnej (niezwiązanej z zapaleniem ucha zewnętrznego) lub wysięku w uchu środkowym (stwierdzonego w badaniu otoskopowym) oraz występowania co najmniej jednego z następujących objawów: ból ucha, znaczne zaczerwienienie błony bębenkowej, napięcie błony bębenkowej;
– wysięk w uchu środkowym – rozpoznawano w przypadku stwierdzenia w badaniu otoskopowym co najmniej 2 z 4 następujących objawów: zmniejszenie lub zniesienie ruchomości błony bębenkowej, żółte lub białe zabarwienie błony bębenkowej, nieprzejrzystość błony bębenkowej, pęcherzyki powietrza lub „poziom płynu” w uchu środkowym;
– sezon zwiększonej zachorowalności na ZGDO – okres od 1 grudnia roku, w którym dziecko zostało włączone do badania, do końca marca kolejnego roku;
– okres epidemii grypy – okres największej zachorowalności na grypę w danym roku ustalony na podstawie liczby potwierdzonych wirusologicznie zachorowań na grypę.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 417 dzieci w 1. sezonie jesienno-zimowym (od października do listopada 1999 r.) oraz 376 – w 2. sezonie (od września do grudnia 2000 r.); łącznie 793 dzieci, w tym 531 dzieci do grupy szczepionej przeciwko grypie i 262 – do grupy placebo. Badanie ukończyło 719 (91%) dzieci, w tym 478/531 (90%) szczepionych przeciwko grypie i 241/262 (92%) dzieci, które otrzymały placebo. Grupy włączone do badania w 1. i w 2. roku analizowano oddzielnie (różnice w zachorowalności na grypę w poszczególnych latach).
W grupach, w których podawano szczepionkę przeciwko grypie, w porównaniu z grupami, w których stosowano placebo, stwierdzono:
– podobne ryzyko wystąpienia co najmniej jednego epizodu OZUś w sezonie zwiększonej zachorowalności na ZGDO w obu badanych sezonach (odpowiednio: w 1. sezonie – 49,2% vs 52,2%; RR*: 0,94; 95% CI: 0,77-1,16; w 2. sezonie – 55,8% vs 48,3%; RR*: 1,16; 95% CI: 0,94-1,45);
– podobne ryzyko wystąpienia co najmniej jednego epizodu OZUś w okresie epidemii grypy w obu badanych sezonach (odpowiednio: w 1. sezonie – 30,5% vs 29,9%; RR*: 1,02; 95% CI: 0,75-1,41; w 2. sezonie – 52,3% vs 42,2%; RR*; 1,24; 95% CI: 0,98-1,6);
– podobne ryzyko wystąpienia co najmniej jednego epizodu OZUś w ciągu roku od podania szczepionki (oceniono tylko w populacji włączonej do badania w 1. roku – 57,3% vs 61,9%; RR*: 0,92; 95% CI: 0,78-1,1); oraz zmniejszenie ryzyka w podgrupie dzieci w wieku 19-24 miesięcy (44,1% vs65,7%; RR*:0,67; 95% CI: 0,47-0,98; ARR*: 22%; 95% CI: 1-40; NNT*: 5; 95% CI: 3-100);
– podobną liczbę dni, w których stwierdzano wysięk w uchu środkowym;
– podobną częstość zachorowań na OZUś zarówno w sezonie zwiększonej zachorowalności na ZGDO, jak i w okresie epidemii grypy;
– podobną częstość wizyt u lekarza pierwszego kontaktu, wizyt w ambulatorium pomocy doraźnej, hospitalizacji i przyjmowania antybiotyków.
Poważne niepożądane odczyny mogące mieć związek z podaniem szczepionki przeciwko grypie stwierdzono tylko u 3 dzieci. (*RR, ARR i NNT – wyliczone przez autorów opracowania na podstawie danych zawartych w badaniu)

Wniosek

Stosowanie inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie u dzieci w wieku 6-24 miesięcy nie zmniejszyło w porównaniu z placebo ryzyka zachorowania na ostre zapalenie ucha środkowego.

Opracowali: dr med. Przemko Kwinta, dr med. Bożena Dubiel
Konsultował prof. dr hab. med. Jacek Wysocki
Katedra Profilaktyki Zdrowotnej AM w Poznaniu

Komentarz

Przedstawione w formie streszczeń strukturalnych 2 artykuły dotyczące szczepień przeciwko grypie są przykładem dobrze zaplanowanych i przeprowadzonych badań klinicznych, odpowiadających na jasno sformułowane pytania. Podjęto w nich próbę obiektywnej weryfikacji powszechnie akceptowanych wskazań do szczepienia przeciwko grypie.
Hoberman i wsp. wykazali, że stosowanie u dzieci inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie nie zmniejszyło w porównaniu z placebo częstości występowania ostrego zapalenia ucha środkowego (OZUŚ). Wyniki te, choć istotnie różnią się od publikowanych we wcześniejszych badaniach, należy uznać za wiarygodne (badanie metodologicznie poprawne). Nasuwa się więc pytanie, dlaczego szczepienie przeciwko grypie nie zapobiegało zachorowaniu na OZUŚ?
Po pierwsze, jak wcześniej wykazało wielu autorów, wirusy grypy odgrywają niewielką rolę w etiologii OZUŚ u najmłodszych dzieci (zaledwie 8-10% przypadków), a decydujące są rynowirusy, enterowirusy i wirusy RS.[1] Ponadto znaczenie wirusów grypy zależy od tego, czy analizowany rok jest okresem epidemii grypy, czy nie. W przedstawionej pracy 1. rok badania był okresem nasilenia zachorowań, natomiast 2. już nie. Gdy analizowano tylko 1. rok badania, a więc rok epidemii grypy, w grupie szczepionej stwierdzono mniejszą częstość epizodów OZUŚ rozpoznawanych w ciągu 7 dni od potwierdzenia obecności wirusów grypy w wymazie z gardła (8/273 vs 11/138 dzieci; RRR: 63%; 95% CI: 13-84), co pozwala oszacować efektywność szczepienia w zapobieganiu OZUŚ związanym z zakażeniem wirusem grypy w tym roku na poziomie około 63% (dane pochodzące od Autorów, niepublikowane w badaniu – przyp. red).[2]

Duże znaczenie dla efektywności szczepienia może mieć również zgodność szczepów zastosowanych w szczepionce z krążącymi w populacji w danym okresie jesienno-zimowym. Świadczyć o tym mogą uzyskane wyniki. Chociaż serokonwersję w stosunku do szczepów zawartych w szczepionce stwierdzano u 88,6-96,8% szczepionych dzieci, skuteczność szczepienia w odniesieniu do serologicznie potwierdzonych zakażeń wirusami grypy wynosiła 54% (w obu latach łącznie – RRR: 54%; 95% CI: 22-73 – przyp. red.). Jak słusznie zauważyli Haikkinen i wsp. w swoim komentarzu do omawianego artykułu, przyjęty przez Hobermana i wsp. punkt końcowy badania – wystąpienie co najmniej jednego incydentu OZUŚ – nie pozwolił ocenić, czy szczepienie wpłynęło na zmniejszenie liczby incydentów OZUŚ (jeśli np. w grupie kontrolnej dzieci miałyby najczęściej 2 incydenty OZUŚ, a w grupie szczepionej – 1, to skuteczność szczepienia wynosiłaby około 50%).[3]
Kolejnym problemem jest rodzaj stosowanej szczepionki. Autorzy zastosowali szczepionkę inaktywowaną podawaną pozajelitowo. Wiadomo, że szczepionki tego typu dają ograniczoną odpowiedź w zakresie IgA występującej w śluzie dróg oddechowych.[4] Być może użycie szczepionki inaktywowanej wirosomalnej lub atenuowanej, podawanej donosowo, dałoby inny efekt w zapobieganiu OZUŚ u najmłodszych dzieci.
Dla polskiego lekarza zaskoczeniem mogą też być dane epidemiologiczne i duża częstość rozpoznawania OZUŚ w populacji dzieci amerykańskich. Nawracające OZUŚ, rozumiane jako >=3 epizody w ciągu 6 miesięcy poprzedzających badanie lub 4 epizody w ciągu poprzedzającego roku, obserwowano (zależnie od grupy) u 15,9-24,2% dzieci. W trakcie trwania badania OZUŚ rozpoznano podczas 465 (36,8%) spośród 1262 wizyt z powodu nagłego zachorowania oraz podczas 468 (9,6%) spośród 4881 rutynowych wizyt u lekarza. Nie znaleziono w polskim piśmiennictwie medycznym podobnych opracowań epidemiologicznych, ale polscy lekarze rodzinni i pediatrzy pracujący w podstawowej opiece zdrowotnej mogą odnieść te wyniki do własnych obserwacji.
Praca Buevinga i wsp. dotyczy stosowania szczepień przeciwko grypie w innej grupie ryzyka – u chorych na astmę oskrzelową. Autorzy wykazali, że szczepienie przeciwko grypie dzieci w wieku 6-18 lat chorych na astmę nie zmniejszyło w porównaniu z placebo częstości, ciężkości i czasu trwania epizodów zaostrzeń astmy oskrzelowej wywołanych wirusem grypy, chociaż istotnie statystycznie skróciło czas trwania wszystkich zaostrzeń wywołanych nie tylko tym wirusem.

W ostatnich latach przeprowadzono wiele badań oceniających skuteczność szczepienia przeciwko grypie w różnych sytuacjach klinicznych. Wyniki tych badań nie są jednorodne. Wykazano, że u dorosłych inaktywowane szczepionki przeciwko grypie, stosowane pozajelitowo, zmniejszały liczbę serologicznie potwierdzonych zakażeń wywołanych wirusami grypy o 68% (95% CI: 49-79), ale zakażeń objawowych tylko o 13-24%.[5] Stwierdzono również skuteczność szczepionki przeciwko grypie w zapobieganiu zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc u dorosłych,[6] natomiast nie ma przekonywujących dowodów potwierdzających jej przydatność w zapobieganiu ciężkim zakażeniom u chorych na mukowiscydozę.[7] Skuteczność szczepionek przeciwko grypie w zapobieganiu zaostrzeniom astmy oskrzelowej była również przedmiotem wcześniejszych badań, w których uzyskano niejednoznaczne wyniki. W kilku z nich wykazano, że szczepienie przeciwko grypie nie zwiększyło ryzyka wystąpienia zaostrzenia astmy w ciągu 2 tygodni po szczepieniu. Jednak badania, których wyniki potwierdzałyby jednoznacznie zapobiegawczy wpływ szczepień przeciwko grypie na występowanie zaostrzeń astmy wywołanych przez ten wirus grypy, są nieliczne.[8]

Analizując wyniki uzyskane przez Buevinga i wsp., należy pamiętać, że przyczyny zaostrzeń astmy oskrzelowej różnią się znacznie w zależności od wieku chorego. Wśród dzieci młodszych częściej obserwuje się przemijające objawy astmy (astma epizodyczna) nasilające się w okresie jesienno-zimowym i wyraźnie związane z zakażeniami wirusowymi.[9] Zakażenia te najczęściej wywołane są wirusami RS (u niemowląt) lub rynowirusami (u nieco starszych dzieci), nieco rzadziej wirusami grypy, paragrypy lub metapneumowirusami.[10] Badania prospektywne wykazały związek z zakażeniem wirusowym w blisko 85% zaostrzeń astmy u małych dzieci i tylko w około 50% u dorosłych. Wydaje się, że wpływ zakażenia wirusowego na przebieg astmy jest procesem złożonym. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że wprowadzenie rynowirusów do dróg oddechowych chorych na astmę rzadko powoduje nasilenie duszności.[11] Prawdopodobnie niezbędne jest współdziałanie innych czynników, np. alergenów.

Przedstawione powyżej zagadnienia mogą utrudniać obiektywną ocenę skuteczności szczepienia przeciwko grypie w zapobieganiu zaostrzeniom astmy oskrzelowej. Czynniki te mogły również mieć wpływ na wyniki pracy Buevinga i wsp. Autorzy badali dzieci w wieku 6-18 lat, czyli grupę, w której wpływ zakażeń wirusowych na zaostrzenia astmy jest mniejszy niż u dzieci młodszych. Ponadto około 53,6% dzieci z grupy szczepionej i 56,7% z grupy kontrolnej było w poprzednich sezonach szczepione przeciwko grypie. Biorąc pod uwagę stwierdzony mały odsetek zaostrzeń astmy związanych z grypą, można wyciągnąć wniosek, że duża część zakażeń przebiegała bez zaostrzenia astmy lub nasilenie objawów było niewielkie i nie spełniało kryteriów zaostrzenia przyjętych przez Autorów pracy. Aby prawidłowo ocenić skuteczność szczepienia przeciw grypie w zapobieganiu zaostrzeniom astmy oskrzelowej, należy uwzględnić również nasilenie zachorowania na grypę i typy wirusa występujące w badanym okresie. W 1. z badanych sezonów (lata 1999-2000) liczba zachorowań na grypę była w Holandii mała, a w następnym (2000-2001) – znacznie większa. Ponadto w 2. sezonie odnotowano nietypowo nasilone krążenie w populacji podtypu H1N1 wirusa i małą aktywność podtypu H3N2. Na podstawie wielu prac przyjmuje się, że inaktywowane szczepionki przeciwko grypie wykazują małą do umiarkowanej zdolność zapobiegania zakażeniom heterotypowym.[12]
Przedstawione uwagi powinny pomóc czytelnikom w interpretacji wyników obu omawianych badań, które wnoszą istotny wkład w naszą wiedzę dotyczącą wskazań do zastosowania inaktywowanych szczepionek przeciwko grypie w wybranych grupach ryzyka. Tylko dobrze udokumentowane wskazania do szczepień, oparte na wiarygodnych badaniach skuteczności takiej profilaktyki, mogą stanowić podstawę racjonalnego programu szczepień i zaleceń dla poszczególnych grup ryzyka. Być może obecnie obowiązujące wskazania do zastosowania podjednostkowych, podawanych pozajelitowo szczepionek z rozszczepionym wirionem, będą w przyszłości modyfikowane. Możliwe jest także, że dla niektórych wskazań preferowane będą szczepionki atenuowane podawane donosowo. Należy jednak pamiętać, że aktualne wskazania dotyczące szczepienia przeciwko grypie uwzględniają także udokumentowaną rolę dzieci (we wszystkich grupach wiekowych) w krążeniu wirusów grypy.12 Ochrona dzieci przed zakażeniem może mieć duże znaczenie dla sytuacji epidemiologicznej całej populacji. Przedstawione badania wskazują na potrzebę prowadzenia dalszych dobrze zaprojektowanych badań klinicznych dotyczących szczepień przeciwko grypie, a wykazane uwarunkowania epidemiologiczne, zwłaszcza w odniesieniu do OZUŚ u dzieci, uzasadniają potrzebę przeprowadzenia takich badań także w naszym kraju.

prof. dr hab. med. Jacek Wysocki
Katedra Profilaktyki Zdrowotnej AM w Poznaniu
Przewodniczący Polskiego Towarzystwa Wakcynologii

Piśmiennictwo do komentarza

1. Nokso-Koivisto J., Raty R., Blomqvist S. i wsp..: Presence of specific viruses in the middle ear fluids and respiratory secretions of young children with acute otitis media. J. Med. Virol., 2004; 72: 241-248
2. Hoberman A., Greenberg D.P., Paradise J.L.: Effectiveness of influenza vaccine to prevent acute otitis media – reply to the editor. JAMA, 2004: 291: 693-694
3. Heikkinen T., Ruuskanen O.: Effectiveness of influenza vaccine to prevent acute otitis media – letter to the editor. JAMA, 2004: 291: 692-693
4. Gerhard W.: The role of antibody response in influenza virus infection. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2001; 260: 171-190
5. Demicheli V., Rivetti D., Deeks J.J., Jefferson T.O.: Vaccines for pre-venting influenza in healthy adults (Cochrane Review). The Cochrane Library, 2004; 2
6. Poole P.J., Chacko E., Wood-Baker R.W.B., Cates C.J.: Influenza vaccine for patients with chronic obstructive pulmonary disease (Cochrane Review). The Cochrane Library, 2000; 4
7. Tan A., Bhalla P., Smyth R.: Vaccines for preventing influenza in people with cystic fibrosis (Cochrane Review). The Cochrane Library, 2000; 2
8. Cates C.J., Jefferson T.O., Bara A.I., Rowe B.H.: Vaccines for preventing influenza in people with asthma (Cochrane Review). The Cochrane Library, 2004;2
9. Silvestri M., Sabatini F., Defilippi A.C., Rossi G.A.: The wheezy infant – immunological and molecular considerations. Paediatr. Respir. Rev., 2004; 5 (supl. A): S81-S87
10. Gern J.E.: Viral respiratory infection and the link to asthma. Pediatr. Infect. Dis. J., 2004; 23: S78-S86
11. Gern J.E., Vrtis R., Grindle K.A. i wsp.: Relationship of upper and lower airway cytokines to outcome of experimental rhinovirus infection. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 2000; 162: 2226-2231
12. Zangwill K.M., Belshe R.B.: Safety and efficacy of trivalent inactivated influenza vaccine in young children: a summary for the new era of routine vaccination. Pediatr. Infect. Dis. J., 2004; 23: 189-197