Ocena skuteczności i bezpieczeństwa 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 6, 11, 16 i 18) u kobiet w wieku 24-45 lat

N. Muńoz, R. Manalastas, P. Pitisuttithum, D. Tresukosol, J. Monsonego, K. Ault, C. Clavel, J. Luna, E. Myers, S. Hood, O. Bautista, J. Bryan, F.J. Taddeo, M.T. Esser, S. Vuocolo, R.M. Haupt, E. Barr, A. Saah
The Lancet, 2009; 373: 1949-1957

opracowała dr med. Bożena Dubiel
konsultował dr med. Jacek Mrukowicz
Redaktor Naczelny „Medycyny Praktycznej – Pediatrii” i suplementów „Szczepienia” Medycyny Praktycznej
Polski Instytut Evidence Based Medicine w Krakowie

Skróty: ATP – analiza zgodna z protokołem badania, HPV – ludzki wirus brodawczaka, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny,PCR – łańcuchowa reakcja polimerazy

Wprowadzenie

Przewlekłe zakażenie ludzkim wirusem brodawczaka (human papillomavirus – HPV) należącym do wysoce onkogennych typów (najczęściej HPV-16 i HPV-18) może powodować u kobiet śródnabłonkową neoplazję szyjki macicy (cervical intraepithelial neoplasia– CIN), a następnie raka tego narządu. Najwięcej zakażeń HPV stwierdza się 5-10 lat po inicjacji seksualnej (w wieku 15-25 lat). Drugi szczyt obserwuje się u kobiet >40. roku życia.
Od kilku lat trwają badania mające na celu określenie bezpieczeństwa i skuteczności dwóch nowych, rekombinowanych szczepionek przeciwko HPV: 2-walentnej szczepionki przeciwko HPV-16 i HPV-18 (Cervarix [firmy GSK]; p. s. 30 oraz Med. Prakt. Supl. Szczepienia 1/2006, s. 39 – przyp. red.) oraz szczepionki 4-walentnej, zawierającej antygeny HPV-6, HPV-11, HPV-16 i HPV-18 (Silgard [firmy MSD]; p. Med. Prakt. Pediatr. 6/2007, s. 90-93 i 94-100 – przyp. red.). HPV-6 i HPV-11 wywołują brodawki narządow płciowych (kłykciny kończyste).
Wyniki tych badań wskazują na dużą skuteczność szczepienia przeciwko HPV młodych kobiet, zwłaszcza niezakażonych. Jeśli efekt szczepienia będzie trwały, maksymalną korzyść z takiej profilaktyki odniosą nastolatki przed inicjacją seksualną. Mniej jednoznaczne są natomiast wyniki dotyczące szczepienia kobiet w 3. dekadzie życia i starszych, wśród których wiele już przeszło zakażenie HPV (co najmniej jednego typu).

Pytanie kliniczne

Jaka jest skuteczność i bezpieczeństwo szczepienia kobiet w wielu 24-45 lat 4-walentną szczepionką przeciwko HPV (typów 6, 11, 16 i 18) w porównaniu z placebo?

Metodyka

badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; analiza ITT oraz w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania (according-to-protocol – ATP)

Lokalizacja

38 ośrodków w 7 krajach

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe kobiety w wieku 24-45 lat, zgoda na stosowanie antykoncepcji podczas trwania badania (przez 7 mies.).
Kryteria wykluczające: m.in. ciąża, brodawki narządów płciowych obecnie lub w wywiadzie, zmiany patologiczne szyjki macicy, przebyty zabieg chirurgiczny na szyjce macicy, biopsja szyjki w ciągu minionych 5 lat, zakażenie HIV, zaburzenia immunologiczne.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji^a

^a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup
^b typy HPV zawarte w szczepionce: 6, 11, 16, 18
HPV – ludzki wirus brodawczaka, PCR – łańcuchowa reakcja polimerazy
__________________________________________________________________

Interwencja

Kobiety przydzielono losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywały domięśniowo w schemacie 0, 2. i 6. miesiąc 3 dawki odpowiednio:
– 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV, zawierającej wirusopodobne cząsteczki HPV typów 6, 11, 16 i 18 (Silgard [firmy Merck]);
– placebo (sam adjuwant wchodzący w skład szczepionki).

Punkty końcowe

– główny (złożony): zakażenie utrzymujące się >=6 miesięcy oraz zmiany patologiczne szyjki macicy i zewnętrznych narządów płciowych związane z zakażeniem HPV typu 6, 11, 16 lub 18 albo z zakażeniem HPV jedynie typu 16 lub 18 u kobiet, które przed szczepieniem i przez kolejnych 7 miesięcy były seronegatywne i DNA-negatywne wobec HPV danego typu (tzn. tego, który analizowano) oraz otrzymały 3 dawki szczepionki zgodnie z protokołem badania (analiza ATP);
– dodatkowy: zakażenie HPV typu 6 lub 11 utrzymujące się >=6 miesięcy oraz zmiany patologiczne szyjki macicy i zewnętrznych narządów płciowych;
– inne: działania niepożądane (analiza ITT).
Definicje i metody pomiaru:
– zmiany patologiczne szyjki macicy i zewnętrznych narządów płciowych – rozpoznanie na podstawie badania histologicznego obejmujące: śródnabłonkową neoplazję (CIN) szyjki macicy, pochwy lub sromu, raka in situ, raka inwazyjnego lub brodawki narządów płciowych z obecnością zakażenia HPV;
– zakażenie trwające >=6 miesięcy – rozpoznawano gdy: (1) w kolejnych (>=2 wykonanych w odstępie 6 miesięcy) wymazach z okolicy pochwy i sromu lub okolicy okołoodbytniczej wykryto HPV tego samego typu albo (2) stwierdzono zmiany patologiczne szyjki macicy i zewnętrznych narządów płciowych związane z HPV danego typu (wykrycie DNA HPV danego typu w wymazie wykonanym tuż przed biopsją diagnostyczną lub po niej);
– ocenę głównego punktu końcowego przeprowadzono dodatkowo w grupie kobiet, które przed szczepieniem były seronegatywne i DNA-negatywne wobec HPV danego typu (tzn. tego, który analizowano) oraz otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki (zmodyfikowana analiza ITT), oraz u kobiet, które otrzymały przynajmniej 1 dawkę szczepionki bez względu na aktualne lub przebyte wcześniej zakażenie HPV (analiza ITT).

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 3819 kobiet: 1911 otrzymało 4-walentną szczepionkę przeciwko HPV, a 1908 – placebo. Okres obserwacji wynosił 2,2 roku. Analizę skuteczności przeprowadzono u 85% zakwalifikowanych kobiet. Po 2,2 roku obserwacji w grupie kobiet, które przed szczepieniem i miesiąc po jego zakończeniu były seronegatywne i DNA-negatywne wobec analizowanego typu HPV i otrzymały 3 dawki szczepionki przeciwko HPV (analiza ATP), w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono (tab. 2.):
– mniejsze ryzyko wystąpienia zakażenia utrzymującego się >=6 miesięcy oraz zmian patologicznych szyjki macicy i zewnętrznych narządów płciowych związanych z zakażeniem HPV typu 6, 11, 16 lub 18 ocenianych łącznie (4 przypadki vs 41 przypadków) oraz każdego z punktów oddzielnie (odpowiednio: zakażenia 3 przypadki vs 40 przypadków; zmian patologicznych 1 przypadek vs 13 przypadków), zwłaszcza w podgrupie kobiet młodszych (24-34 lat);
– mniejsze ryzyko wystąpienia zakażenia utrzymującego się przez >=6 miesięcy oraz zmian patologicznych szyjki macicy i zewnętrznych narządów płciowych związanych z zakażeniem HPV typu 16 lub 18 (4 vs 23 przypadki), zwłaszcza w podgrupie kobiet młodszych (24-34 lat);
– mniejsze ryzyko wystąpienia zakażenia HPV typu 6 lub 11 utrzymującego się >=6 miesięcy oraz zmian patologicznych szyjki macicy i zewnętrznych narządów płciowych (0 vs 19 przypadków), zwłaszcza w podgrupie kobiet młodszych (24-34 lat).
W analizie obejmującej wszystkie kobiety (analiza ITT oraz zmodyfikowana analiza ITT), które otrzymały przynajmniej 1 dawkę szczepionki, skuteczność szczepienia była mniejsza niż w analizie ATP (tab. 2.).

Tabela 2. Skuteczność 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 6, 11, 16 i 18), w porównaniu z placebo, w zapobieganiu zmianom patologicznym szyjki macicy związanym z zakażeniem HPV w ciągu około 2,2 roku

^a obliczone przez autorów badania
^b w przeliczeniu na 100 kobiet na rok
^c obliczone przez autora omówienia
^d w analizie uwzględniono kobiety, które otrzymały 3 dawki szczepionki i przed szczepieniem oraz przez kolejnych 7 miesięcy były seronegatywne i DNA-negatywne wobec HPV danego typu (tzn. tego, który analizowano)
^e w analizie uwzględniono kobiety, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki bez względu na aktualne lub przebyte wcześniej zakażenie HPV
^f w analizie uwzględniono kobiety, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki i przed szczepieniem były seronegatywne i DNA-negatywne wobec HPV danego typu (tzn. tego, który analizowano)
HPV – ludzki wirus brodawczaka
________________________________________________________________________________________________________

W analizie ATP oraz w zmodyfikowanej analizie ITT skuteczność szczepienia była nieco większa w grupie kobiet młodszych (24-34 lat). Poważne działania niepożądane występowały rzadko i z podobną częstością w grupie szczepionej i grupie kontrolnej (3 przypadki vs 7 przypadków; analiza ITT; tab. 3.).
Miejscowe niepożądane odczyny poszczepienne (NOP) obserwowano częściej w grupie szczepionej przeciwko HPV niż w grupie placebo, a ogólne NOP z podobną częstością w obu grupach (tab. 3.).

Tabela 3. Bezpieczeństwo i tolerancja 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 6, 11, 16 i 18), w porównaniu z placebo (analiza ITT)^a

^a w analizie uwzględniono kobiety, które otrzymały co najmniej 1 dawkę szczepionki bez względu na aktualne lub przebyte wcześniej zakażenie HPV
^b obliczone przez autorów badania
^c obliczone przez autora omówienia
HPV – ludzki wirus brodawczaka, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny
___________________________________________________________

Wnioski

Trzy dawki 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 6, 11, 16 i 18) znacznie zmniejszyły w ciągu 2 lat ryzyko wystąpienia zakażenia utrzymującego się przez >=6 miesięcy oraz zmian patologicznych szyjki macicy lub zewnętrznych narządów płciowych związanych z zakażeniem HPV typu 6, 11, 16 lub 18 ocenianych łącznie u kobiet w wieku 24-45 lat, które przed szczepieniem nie były zakażone HPV danego typu.

Komentarz

Komentowane badanie to próba oceny przydatności czterowalentnej szczepionki przeciwko HPV dla kobiet starszych niż uczestniczące we wcześniejszych badaniach (np. FUTURE I i II, które były podstawą rejestracji i ustalenia wskazań). Zaplanowano je na 4 lata, a w tym artykule omówiono wstępne wyniki po nieco ponad 2 latach obserwacji. Czy ułatwiają one udzielenie precyzyjnej odpowiedzi na pytania kliniczne istotne dla pacjentek, lekarzy i zdrowia publicznego: Jakie korzyści odniesie przeciętna kobieta w tym wieku ze szczepienia? Którą szczepionkę powinna wybrać? Czy w zamian za uzyskanie korzyści ze szczepienia warto ponieść jego koszt (tzn. czy to się opłaca)? Moim zdaniem – ze względu na sposób zdefiniowania punktów końcowych i przeprowadzenia analizy – niestety nie. Poniżej kilka wyjaśnień skąd się biorą moje wątpliwości:
1. Autorzy ograniczyli analizę do zmian wywołanych tylko przez HPV typów 6, 11, 16 i 18, podczas gdy z punktu widzenia indywidualnych kobiet, zdrowia publicznego i codziennej praktyki istotna jest profilaktyka zmian patologicznych, a zwłaszcza raka szyjki macicy, bez względu na typ HPV, który je wywołał. O ile w przypadku brodawek narządów płciowych HPV typów 6 i 11 odpowiadają za niemal wszystkie takie zmiany, to w przypadku raka szyjki macicy udział HPV-16 i -18 jest mniejszy, dlatego ograniczenie oceny tylko do tych 2 typów fałszywie zawyża rzeczywisty efekt szczepienia.
2. Najważniejszym klinicznie istotnym efektem szczepienia przeciwko HPV jest zmniejszenie ryzyka zachorowania na raka szyjki macicy. Profilaktyka brodawek narządów płciowych jest tylko dodatkową korzyścią. Charakter i konsekwencje obu chorób są nieporównywalne, dlatego ich łączenie w analizie w jeden złożony punkt końcowy nie jest właściwe i nie ułatwia podejmowania decyzji w praktyce. Niestety w analizie ITT (odnosi się do przeciętnej kobiety w tym wieku), której wyniki są najbliższe rzeczywistym efektom w praktyce, autorzy posłużyli się tylko tak zdefiniowanym złożonym punktem końcowym.
3. Choć uwzględnienie zakażenia HPV utrzymującego się przez ponad 6 miesięcy w definicji złożonego punktu końcowego ułatwiło autorom wykazanie statystycznie istotnej różnicy, to nie jest właściwym (i przyjętym) surogatem raka szyjki macicy. Według WHO, w celu przyspieszenia oceny skuteczności szczepień, należy się opierać na zaawansowanych zmianach dysplastycznych szyjki macicy (CIN2+, a zwłaszcza CIN3+).[1] Interpretując wyniki, należy pamiętać, że progresji do bardziej zaawansowanych zmian ulega około 60% przypadków CIN2 i aż 90% CIN3.[2] Z kolei około 90% zmian typu CIN1 i ponad 90% zakażeń HPV ustępuje samoistnie.[2,3]Autorzy komentowanego badania sami przyznali, że zdecydowana większość „przypadków” zaobserwowanych w ciągu 2 lat to były zakażenia HPV, a nieliczne zmiany patologiczne szyjki macicy miały charakter CIN1. W artykule nie podali jednak skuteczności szczepienia wobec CIN2+ w tej populacji, choć z dostępnej w Internecie prezentacji producenta szczepionki przygotowanej dla Amerykańskiego Komitetu Doradczego ds. Szczepień (ACIP) z 25 czerwca 2008 r. wynika, że efekt nie był statystycznie istotny (95% CI: od -150,6 do 99,5%).[4] CIN2+, a zwłaszcza CIN3+ występują bowiem znacznie rzadziej niż zakażenie HPV utrzymujące się przez ponad 6 miesięcy, co przekłada się na bezwzględny efekt szczepienia – znacznie większą liczbę kobiet, które trzeba zaszczepić, aby zapobiec rozwojowi jednej zmiany (NNT). Dodatkowo najnowsze obserwacje wskazują, że u aktywnych seksualnie kobiet po 30. roku życia ryzyko progresji nowego zakażeni HPV do zmian typu CIN2+ jest małe i znamiennie mniejsze niż u młodszych kobiet.[3]

Mam nadzieję, że w artykule podsumowującym końcowe wyniki badania po 4 latach obserwacji autorzy uwzględnią wszystkie powyższe uwagi i zastrzeżenia, ułatwiając lekarzom i pacjentkom zastosowanie wyników badania w praktyce. W tym artykule udowodnili bowiem tylko, że czterowalentna szczepionka przeciwko HPV:
– podana przeciętnej kobiecie w wieku 24-45 lat (analiza ITT), spełniającej kryteria kwalifikacyjne łatwe do oceny na podstawie wywiadu, zmniejszyła w ciągu 2 lat ryzyko przetrwałego zakażenia HPV typów 6 i 11 średnio o 47%;
– podana kobiecie w wieku 24-45 lat, która nie przeszła zakażenia HPV danego typu (ujemny wynik badania PCR i serologicznego [zmodyfikowana analiza ITT]) – co jest trudne do oceny w praktyce – zmniejszyła w ciągu 2 lat ryzyko przetrwałego zakażenia HPV typów 6, 11, 16 i 18 oraz CIN1 z nim związanych średnio o 75%;
– jest ponad 2-3-krotnie skuteczniejsza u kobiet, które nie przeszły jeszcze zakażenia HPV danego typu w porównaniu z efektem w przeciętnej populacji w tym wieku, co potwierdza wcześniejsze obserwacje dotyczące każdej z dwóch szczepionek przeciwko HPV w młodszych grupach wiekowych.

dr med. Jacek Mrukowicz
Polski Instytut Evidence Based Medicine w Krakowie
Redaktor naczelny „Medycyny Praktycznej – Pediatrii” i suplementów „Szczepienia” Medycyny Praktycznej

Piśmiennictwo do komentarza

1. WHO: Human papillomavirus infection and cervical cancer. Geneva, World Health Organization, 2004.http://www.who.int/vaccine_research/diseases/hpv/en/ (5 lipca 2007 r.)
2. Östör A.G.: Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int. J. Gynecol. Pathol., 1993; 12: 186-192
3. Castle P.E., Rodriguez A.C., Burk R.D. i wsp.: Short term persistence of human papillomavirus and risk of cervical precancer and cancer: population based cohort study. BMJ, 2009; 339: b2596
4. Dunne E.: ACIP considerations: vaccination of women 27-45 years. Quadrivalent HPV vaccine. Presented at the Meeting of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), Atlanta, GA, USA, 25 czerwca 2008 r.