Ocena skuteczności dwuwalentnej szczepionki przeciwko ludzkiemu wirusowi brodawczaka (HPV) u wcześniej zakażonych kobiet

A. Hildesheim, R. Herrero, S. Wacholder, A.C. Rodriguez, D. Solomon, M. C. Bratti, J.T. Schiller, P. Gonzalez, G. Dubin, C. Porras, S.E. Jimenez, D.R. Lowy
JAMA, 2007; 298: 743-753
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Suplement „Szczepienia” 2008/02

Wprowadzenie

Zakażenie ludzkim wirusem brodawczaka (human papillomavirus – HPV) jest bardzo częste u kobiet. W większości przypadków, niezależnie od typu serologicznego HPV, zakażenie ustępuje spontanicznie w ciągu od 6 miesięcy do 2 lat. Jednak u pewnej grupy kobiet zakażenie przechodzi w formę przewlekłą i może powodować powstawanie śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy (cervical intraepithelial neoplasia – CIN) oraz raka tej okolicy. U ponad 2/3 kobiet z rozpoznanym rakiem szyjki macicy stwierdza się przewlekłe zakażenie HPV typu 16 lub 18 (HPV-16, HPV-18). Metodą pozwalającą zmniejszyć umieralność z powodu raka szyjki macicy są prowadzone od lat przesiewowe badania cytologiczne, umożliwiające wykrycie choroby w jej wczesnym stadium i szybkie wdrożenie leczenia. Inną metodą jest profilaktyka zakażeń HPV za pomocą szczepień. Opublikowane w 2007 roku wstępne wyniki badania PATRICIA, obejmującego młode kobiety niezakażone HPV-16 lub HPV-18, wykazały, że dwuwalentna szczepionka przeciwko HPV-16 i HPV-18 (Cervarix) zmniejsza ryzyko wystąpienia w ciągu 15 miesięcy śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy co najmniej średniego stopnia (CIN2, CIN3), związanej z zakażeniem HPV-16 lub HPV-18. W badaniu opublikowanym rok wcześniej wykazano, że szczepionka ta zmniejsza ryzyko rozwoju w ciągu 4,5 roku przewlekłego zakażenia i zmian patologicznych szyjki macicy związanych z HPV-16 lub HPV-18 u uprzednio niezakażonych kobiet (p. Med. Prakt. supl. Szczepienia 1/2006, s. 39 – przyp. red.). Nie wiadomo natomiast, czy szczepionka przeciwko HPV przyniesie również korzyść u kobiet, u których podczas szczepienia stwierdzono już zakażenie HPV.

Pytanie kliniczne

Czy podanie dwuwalentnej szczepionki przeciwko HPV (typów 16 i 18) młodym kobietom, które przed szczepieniem były już zakażone HPV, zwiększa – w porównaniu z placebo – szansę na ustąpienie zakażenia?

Metodyka

badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; zmodyfikowana analiza ITT

Lokalizacja

7 ośrodków w 2 prowincjach Kostaryki

Badani

Kryteria kwalifikujące: kobiety w wieku 18-25 lat, potwierdzone zakażenie HPV, dobry ogólny stan zdrowia.
Kryteria wykluczające: m.in. choroba przewlekła, zaburzenia immunologiczne, alergia, nadwrażliwość na którykolwiek składnik szczepionek, przyjmowanie leków immunosupresyjnych lub immunomodulujących, ciąża, karmienie piersią, brak zgody na stosowanie antykoncepcji podczas trwania badania.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab.).

Tabela. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji^a

^a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup
^b u niektórych kobiet występowało zakażenie więcej niż jednym typem HPV
HPV (human papillomavirus) – ludzki wirus brodawczaka
___________________________________________________________________

Interwencja

Kobiety przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których otrzymywały domięśniowo w schemacie 0, 1. i 6. miesiąc 3 dawki zawierające odpowiednio:
– dwuwalentną szczepionkę przeciwko HPV (Cervarix) zawierającą wirusopodobne cząsteczki HPV typów 16 i 18 z systemem adiuwantowym AS04 (monofosforylolipid A);
– szczepionkę przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby (WZW) typu A – grupa kontrolna.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główny: ustąpienie zakażenia HPV.
Definicje i metody pomiaru:
– zakażenie i typ serologiczny HPV rozpoznawano na podstawie badania DNA HPV (metodą polimerazy łańcuchowej [polymerase chain reaction – PCR]).

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 2189 kobiet: 1088 otrzymywało szczepionkę przeciwko HPV, a 1101
– szczepionkę kontrolną. Wszystkie 3 dawki szczepionek otrzymało 87% kobiet. Okres obserwacji wynosił 12 miesięcy.
W grupie kobiet, które zaszczepiono przeciwko HPV, w porównaniu z grupą kontrolną stwierdzono:
– podobną szansę na ustąpienie zakażenia HPV 6 i 12 miesięcy po szczepieniu (odpowiednio – po 6 mies.: HPV-16: 27,3 vs 27,5%, HPV-18: 46,1 vs 44,7% oraz HPV typu 16 i[lub] 18: 33,4 vs 31,6%; po 12 mies.: HPV-16: 43,9 vs 45,9%, HPV-18: 59,3 vs 60,7% oraz HPV typu 16 i[lub] 18: 48,8 vs 49,8%);
– podobną szansę na ustąpienia zakażenia wywołanego innymi niż zawarte w szczepionce onkogennymi typami HPV 6 i 12 miesięcy po szczepieniu;
– podobną szansę na ustąpienie (6 i 12 miesięcy po szczepieniu) zakażenia wywołanego nieonkogennymi typami HPV.
Dodatkowa analiza wykazała, że na uzyskane wyniki nie wpłynęły potencjalne czynniki zakłócające, takie jak: liczba przyjętych dawek szczepionki, typ serologiczny HPV, wynik badania cytologicznego, dodatkowe zakażenie Chlamydia trachomatis i Neisseria gonorrhoeae oraz czas od inicjacji seksualnej.

Wniosek

Podanie 3 dawek dwuwalentnej szczepionki przeciwko HPV, zawierającej wirusopodobne cząsteczki HPV (typów 16 i 18) z systemem adiuwantowym, młodym kobietom zakażonym HPV-16 lub HPV-18, nie zwiększyło szansy na ustąpienie zakażenia. Według autorów szczepionka ta nie powinna być stosowana leczniczo u kobiet już zakażonych.

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował prof. dr hab. med. Jacek Wysocki
Katedra Profilaktyki Zdrowotnej UM w Poznaniu

Komentarz

Pojawienie się na rynku szczepionek przeciwko ludzkiemu wirusowi brodawczaka (human papilloma virus – HPV) wywołało spore zainteresowanie zarówno wśród pracowników ochrony zdrowia, jak i u pacjentek. Wzbudzanie odporności na zakażenie onkogennymi typami HPV jako metoda zapobiegania dysplazji dużego stopnia oraz rakowi szyjki macicy jest bardzo atrakcyjne z punktu widzenia zdrowia publicznego. Nie jest to co prawda pierwsza szczepionka wykazująca zdolność pośredniego zapobiegania rozwojowi nowotworu złośliwego, gdyż taką rolę pełni już szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, jednak w krajach rozwiniętych rak szyjki macicy występuje znacznie częściej niż rak pierwotny wątroby.
Szczepionki przeciwko HPV są rekomendowane do stosowania u dziewcząt i kobiet w wieku 9-26 lat. W badaniach klinicznych wykazano ich znaczną skuteczność (w okresie tworzenia się odporności poszczepiennej) w zapobieganiu dysplazji szyjki macicy dużego stopnia u kobiet niezakażonych.[1,2]Na podstawie między innymi tych wyników badań w wielu krajach zaleca się szczepienie przeciwko HPV dziewczynek przed osiągnięciem aktywności seksualnej, np. w wieku 9-12 lat.
Szczepienie przeciwko HPV wzbudza też duże zainteresowanie wśród dorosłych, aktywnych seksualnie kobiet. Powstaje zatem pytanie, czy także ta grupa kobiet może odnieść korzyści wynikające ze szczepienia? Należy na wstępie podkreślić, że w świetle opublikowanych badań do zakażenia wirusami HPV dochodzi szybko, w pierwszych latach aktywności seksualnej. Z danych przedstawionych w omawianej pracy wynika, że u 41,3% badanych kobiet w wieku 18-25 lat stwierdzono już zakażenie którymś z typów HPV. Podobne wyniki uzyskali Dunne i wsp., badając populację 20-24-letnich Amerykanek, wśród których zakażenie jakimkolwiek typem HPV wykazano u 44,8% badanych.[3] Te dane wskazują, że szczepiąc kobiety aktywne seksualnie, należy pamiętać, że w zależności od kraju i wieku szczepionych blisko 50% z nich może być już zakażonych którymś z typów HPV. Można więc zapytać, czy kobiety zakażone mogą skorzystać ze szczepienia poprzez np. większy odsetek eliminacji zakażenia niż obserwowany u kobiet nieszczepionych?

Teoretycznie istniej taka możliwość, jak bowiem wynika z publikacji, szczepienie białkiem L1 HPV-16 stymuluje nie tylko odporność humoralną, ale także komórkową, zaangażowaną między innymi w eliminację wirusa.[4] Wyniki omawianej pracy nie pozostawiają jednak złudzeń – szczepienie nie wpływa na eliminację wirusów u już zakażonych kobiet. Można oczywiście spekulować, czy szczepienie kobiet, które przebyły zakażenie i wyeliminowały onkogenny typ HPV, może wykazywać efekt zapobiegający ponownemu zakażeniu tym samym typem wirusa. Na to pytanie nie można uzyskać jednoznaczniej odpowiedzi z powodu braku odpowiednich badań, trudno jednak przypuszczać, że kobieta, u której swoista odporność komórkowa skutecznie wyeliminowała zakażenie pierwotne, wymaga szczepienia w celu skutecznej ochrony przed ponownym zakażeniem. Prezentowane wyniki przemawiają więc za tym, aby szczepienie przeciwko HPV promować u dziewcząt przed wejściem w okres aktywności seksualnej, gdyż wtedy efekt zapobiegawczy jest największy. Otwarte pozostaje jednak pytanie, czy z powodu młodego wieku w okresie szczepienia podstawowego nie okaże się w przyszłości niezbędne podanie już szczepionym kobietom dawek przypominających. Należy pamiętać, że potwierdzona dotychczas trwałość efektu ochronnego szczepionki dwuwalentnej wynosi 5-6,4 roku.[5]

Na zakończenie trzeba przypomnieć, że dla kobiet >30. roku życia, których większość – w świetle danych epidemiologicznych – przebyła już pierwotne zakażenie i wyeliminowała któryś z typów HPV, działanie zapobiegające rozwojowi raka szyjki macicy o najwyższej skuteczności nadal stanowi okresowa ocena wymazu cytologicznego z szyjki macicy.[6]

prof. dr hab. med. Jacek Wysocki
Katedra Profilaktyki Zdrowotnej UM w Poznaniu

Piśmiennictwo do komentarza

1. Paavonen J., Jenkins D., Bosch F.X. i wsp.: Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: 2161-2170.
2. The Future II Study Group: Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. NEJM 2007; 356: 1915-1927.
3. Dunne E.F., Unger E.R., Sternberg M. i wsp.: Prevalence of HPV infection among females in the United States. JAMA 2007; 297: 813-819.
4. Pinto L.A., Edwards J., Castle P.E. i wsp.: Cellular immune responses to human papillomavirus (HPV) – 16 L1 in healthy volunteers immunized with recombinant HPV-16 L1 viruslike particles. J. Infect. Dis. 2003; 188: 327-338.
5. Harper D.M., Paavonen J.: Age for HPV vaccination. Vaccine 2008; 26 (suppl. A7): 11.
6. Schiffman M., Castle P.E.: The promise of global cervical-cancer prevention. NEJM 2005; 353: 2101-2104.