Ocena immunogenności uproszczonego (2+1) schematu szczepienia 10-walentną skoniugowaną szczepionką przeciwko pneumokokom

S.A. Silfverdal, B. Hogh, M.R. Bergsaker i wsp.
The Pediatric Infectious Disease Journal, 2009; 28: e276-e282
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Suplement „Szczepienia” 2010/01

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował prof. dr hab. med. Jacek Wysocki,
Katedra Profilaktyki Zdrowotnej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Skróty: ABR – bezwzględne zmniejszenie korzyści, DTPa-HBV-IPV/Hib – skojarzona szczepionka 6-składnikowa przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkowa), wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, poliomyelitis (inaktywowana) i Haemophilus influenzae typu b (Infanrix hexa), DTPa-IPV/Hib – skojarzona szczepionka 5-składnikowa przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkowa),poliomyelitis (inaktywowana) i Haemophilus influenzae typu b (Infanrix IPV+Hib), ELISA – metoda immunoenzymatyczna, GMC – średnia geometryczna stężenia swoistych przeciwciał, GMT – średnia geometryczna miana (rozcieńczenia) swoistych przeciwciał, IChP – inwazyjna choroba pneumokokowa, NTHi – bezotoczkowe szczepy Haemophilus influenzae, OPA – test opsonofagocytozy, PCV7 (7vCRM) – 7-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, PHiD-CV – 10-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, WHO – Światowa Organizacja Zdrowia

Wprowadzenie

Streptococcus pneumoniae to bakterie chorobotwórcze, które obecnie są najczęstszą przyczyną ciężkich zakażeń układu oddechowego i zakażeń inwazyjnych. Równie częste są zakażenia bezotoczkowymi szczepami Haemophilus influenzae (NTHi). Wprawdzie nie wywołują one ciężkich zakażeń układu oddechowego, a zakażenia inwazyjne tymi bakteriami występują bardzo rzadko, ale stanowią częstą przyczynę ostrego zapalenia ucha środkowego (OZUŚ).
Pneumokoki są odpowiedzialne za zachorowania na inwazyjną chorobę pneumokokową (IChP) oraz na choroby infekcyjne układu oddechowego, zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok i inne. Najlepszą metodą zapobiegania tym zachorowaniom są szczepienia ochronne. Od kilku lat w wielu krajach stosuje się powszechne szczepienia niemowląt i dzieci do 2. roku życia 7-walentną skoniugowaną szczepionką przeciwko pneumokokom (PCV7 [7vCRM]).
Ostatnio Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaleciła wzbogacenie składu skoniugowanych szczepionek przeciwko pneumokokom o dodatkowe typy serologiczne, których znaczenie epidemiologiczne zwiększa się na całym świecie (m.in. typy 1, 3, 5, 7F, 19A). Nowa 10-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom (PCV10 [PHiD-CV]), w porównaniu z PCV7, zawiera dodatkowo antygeny trzech ważnych epidemiologicznie typów pneumokoka: 1, 5 i 7F. Antygeny polisacharydowe ośmiu typów pneumokoka skoniugowano z białkiem D bezotoczkowych szczepów H. influenzae, aby uzyskać ochronę także przed zakażeniami wywołanymi przez NTHi (zwłaszcza OZUŚ). Antygeny pozostałych dwóch typów serologicznych skoniugowano z innymi białkami nośnikowymi: jeden z toksoidem tężcowym, a drugi z błoniczym.
Immunogenność szczepionki PHiD-CV potwierdzono w wielu badaniach (p. Med. Prakt. Supl. Szczepienia 2/2009, s. 48-55 – przyp. red.), opierając się na stężeniu przeciwciał swoistych dla poszczególnych typów serologicznych (metoda immunoenzymatyczna [ELISA]) oraz na ocenie funkcji swoistych przeciwciał, czyli ich zdolności do opsonizacji i ułatwiania fagocytozy (test opsonofagozytozy [OPA]). Ocena ta dotyczyła szczepienia według schematu: 3 kolejne dawki w 3., 4. i 5. miesiącu życia (szczepienie pierwotne) oraz 1 dawka przypominająca w 11.-12. miesiącu życia (schemat 3+1).
W niektórych krajach w ramach powszechnych szczepień niemowląt stosuje się uproszczony schemat uodpornienia czynnego przeciwko pneumokokom obejmujący tyko 2 dawki szczepienia pierwotnego. Taki schemat jest prostszy i tańszy, a dodatkowo zwiększa szansę na kompletne zaszczepienie dużej liczby dzieci. Nie wiadomo jednak, czy szczepienie według skróconego schematu pozwala na wytworzenie odpowiedzi immunologicznej takiej samej jak po szczepieniu według schematu standardowego (3+1).

Pytanie kliniczne

Czy 10-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom (PHiD-CV) stosowana według uproszczonego schematu szczepienia (2+1) jest równie immunogenna jak szczepionka podawana według dotychczasowego schematu (3+1)?

Metodyka

badanie z randomizacją, próba otwarta; analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania

Lokalizacja

4 ośrodki w Danii, Norwegii, Szwecji i na Słowacji

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe niemowlęta w wieku 8-16 tygodni. Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji^a

^a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup
___________________________________

Interwencja

Niemowlęta przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których podawano domięśniowo, w przednioboczną powierzchnię uda, szczepionkę PHiD-CV według następujących schematów:
– 2 kolejne dawki w 3. i 5. miesiącu życia (szczepienie pierwotne) oraz 1 dawkę przypominającą w 11.-12. miesiącu życia – grupa 2 +1;
– 3 kolejne dawki w 3., 4. i 5. miesiącu życia (szczepienie pierwotne) oraz 1 dawkę przypominającą w 11.-12. miesiącu życia – grupa 3 +1.
Wszystkie dzieci jednocześnie w 3., 5. oraz 11.-12. miesiącu życia otrzymywały (w przednioboczną powierzchnię drugiego uda) skojarzoną szczepionkę 6-składnikową przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkową), wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, poliomyelitis (inaktywowaną) i H. influenzae typu b (DTPa-HBV-IPV/Hib [Infanrix hexa]) (w Szwecji i na Słowacji) albo skojarzoną szczepionkę 5-składnikową przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkową), poliomyelitis(inaktywowaną) i H. influenzae typu b (DTPa-IPV/Hib [Infanrix IPV+Hib]) (w Danii i Norwegii).

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główny: co najmniej minimalne stężenie ochronne przeciwciał w surowicy miesiąc po zakończeniu szczepienia pierwotnego;
– dodatkowe: (1) co najmniej minimalne stężenie ochronne przeciwciał w surowicy miesiąc po podaniu dawki przypominającej, (2) dodatni wynik testu opsonofagocytozy (OPA) miesiąc po zakończeniu szczepienia pierwotnego, (3) dodatni wynik testu OPA miesiąc po podaniu dawki przypominającej, (4) średnia geometryczna stężenia (GMC) lub miana (GMT) swoistych przeciwciał w surowicy miesiąc po szczepieniu pierwotnym i po podaniu dawki przypominającej (oraz tuż przed jej podaniem).

Definicje i metody pomiaru:
– minimalne stężenie ochronne przeciwciał – stężenie swoistych przeciwciał IgG w surowicy dla każdego typu pneumokoka >=0,20 µg/ml (oznaczenia wykonano za pomocą metody 22F-ELISA [opracowanej w GSK], która jest zmodyfikowaną metodą ELISA [zalecaną przez WHO]; we wcześniejszych badaniach udowodniono, że wynik 0,2 µg/ml w 22F-ELISA odpowiada wartości 0,35 µg/ml uzyskanej standardową metodą ELISA opracowaną przez WHO);
– dodatni wynik testu OPA mierzącego aktywność przeciwciał – wynik >=8 (tzn. wynik dodatni w rozcieńczeniu >=1:8).

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 351 niemowląt: 175 do grupy 2+1, a 176 – do grupy 3+1. Analizą w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania objęto odpowiednio 158 i 154 dzieci.
W grupie 2+1, w porównaniu z grupą 3+1, stwierdzono:
– podobny odsetek dzieci, które miesiąc po pierwotnej serii szczepień uzyskały co najmniej minimalne stężenie ochronne przeciwciał IgG (ELISA) dla wszystkich typów pneumokoka zawartych w szczepionce (dla ośmiu typów odpowiednio: 92,8-98% vs 96,1-100%; dla typu 6B: 55,7 vs 63,1%; dla typu 23F: 69,3 vs 77,6%) (tab. 2.);
– podobny odsetek dzieci, które miesiąc po podaniu dawki przypominającej uzyskały co najmniej minimalne stężenie ochronne przeciwciał IgG dla wszystkich typów pneumokoka zawartych w szczepionce (odpowiednio: 96,1-100% vs 95,1-100%), z wyjątkiem typu 6B, dla którego odsetek ten był istotnie mniejszy w grupie 2 +1 (tab. 2.);
– podobny odsetek dzieci, u których miesiąc po pierwotnej serii szczepień test OPA był dodatni w rozcieńczeniu >=1:8 dla pneumokoków typu 1, 4, 5, 7F, 9V, 14 i 19F (dla sześciu typów odpowiednio: 74,4-100% vs 88,9-100%; a dla typu 1: 60,6 vs 62,9%) (tab. 3.);
– istotnie mniejszy odsetek dzieci, u których miesiąc po pierwotnej serii szczepień test OPA był dodatni w rozcieńczeniu >=1:8 dla pneumokoków typu 6B, 18C i 23F (tab. 3.);
– podobny odsetek dzieci, u których miesiąc po podaniu dawki przypominającej test OPA był dodatni w rozcieńczeniu >=1:8 dla pneumokoków typu 1, 4, 7F, 9V, 14, 18C i 19F (odpowiednio: 80,9-100% vs77,9-100%) (tab. 3.);
– istotnie mniejszy odsetek dzieci, u których miesiąc po podaniu dawki przypominającej test OPA był dodatni w rozcieńczeniu >=1:8 dla pneumokoków typu 5, 6B i 23F (tab. 3.).
GMC swoistych IgG oraz GMT przeciwciał w teście OPA były wobec wszystkich typów pneumokoka większe w grupie 3+1 niż w grupie 2+1 zarówno miesiąc po pierwotnej serii szczepień, jak i miesiąc po podaniu dawki przypominającej.

Tabela 2. Porównanie immunogenności (ELISA) szczepionki PHiD-CV podawanej według schematu 2+1 i 3+1 miesiąc po zakończeniu szczepienia pierwotnego i miesiąc po podaniu dawki przypominającej

^a oznaczenia wykonano na podstawie zmodyfikowanej metody ELISA (22F-ELISA), dla której wartość 0,2 µg/ml odpowiada wynikowi 0,35 µg/ml uzyskanemu standardową metodą ELISA opracowaną przez WHO
^b różnica (ABR: [3+1] – [2+1]) w % dzieci ze stężeniem przeciwciał IgG >=0,20 µg/ml istotna statystycznie; obliczona przez autora opracowania na podstawie danych zawartych w artykule
^c ABR: 8% (95% CI: 2-14)
ELISA – metoda immunoenzymatyczna, PHiD-CV – 10-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom

Tabela 3. Porównanie immunogenności (OPA) szczepionki PHiD-CV podawanej według schematu 2+1 i 3+1 miesiąc po zakończeniu szczepienia pierwotnego i miesiąc po podaniu dawki przypominającej

^a różnica (ABR: [3 +1] – [2 +1]) w % dzieci z dodatnim wynikiem testu OPA w rozcieńczeniu >=1:8 istotna statystycznie; obliczona przez autora opracowania na podstawie danych zawartych w artykule
^b ABR: 15% (95% CI: 6-23)
^c ABR: 13% (95% CI: 7-20)
^d ABR: 12% (95% CI: 6-18)
e ABR: 11% (95% CI: 6-18)
^f ABR: 9% (95% CI: 1-17)
^g ABR: 5% (95% CI: 0,5-10)
OPA – test opsonofagocytozy (umożliwia ocenę funkcji przeciwciał – zdolności do opsonizacji i stymulowania fagocytozy), PHiD-CV – 10-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom

Wnioski

Immunogenność 10-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom (PHiD-CV) podawanej według uproszczonego schematu szczepienia (2+1) jest podobna do immunogenności wytwarzanej po podaniu tej szczepionki według dotychczasowego schematu (3+1). Autorzy pracy podkreślają jednak, że konieczne są dalsze badania, które pozwolą ocenić wpływ uproszczonego schematu szczepienia na klinicznie istotne punkty końcowe, takie jak zachorowania na inwazyjną chorobę pneumokokową i inne zakażenia układu oddechowego.

Komentarz

prof. dr hab. med. Jacek Wysocki
Katedra Profilaktyki Zdrowotnej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Co już wiadomo na ten temat?
7-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom (PCV7) zaledwie w ciągu kilku lat po wprowadzeniu do powszechnego użycia w Stanach Zjednoczonych wykazała się bardzo dużą skutecznością w zmniejszeniu zapadalności na inwazyjną chorobę pneumokokową (IChP). Sukces osiągnięty w Stanach Zjednoczonych zmobilizował wiele krajów na świecie do wprowadzenia tej szczepionki do narodowych programów szczepień. Klasyczny schemat jej stosowania 3+1 (3 dawki w wieku niemowlęcym i dawka przypominająca po ukończeniu 1. rż.) został w niektórych krajach zastąpiony w ramach programów powszechnych szczepień schematem 2+1 (np. w Belgii, Danii, Francji, Norwegii i Wielkiej Brytanii).
Efektywność PCV7 jest ograniczona do serotypów zawartych w tej szczepionce i tylko niektórych typów pokrewnych, na przykład 6A.[1] Jednocześnie z upowszechnieniem szczepień przeciwko pneumokokom zaobserwowano zwiększenie zapadalności na IChP wywołaną serotypami niezawartymi w PCV7, dlatego, zgodnie z zaleceniami Światowej Organizacji Zdrowia, producenci podjęli prace nad skoniugowanymi szczepionkami zawierającymi więcej serotypów. W Europie dostępne są już szczepionki 10-walentna i 13-walentna – aktualnie rozważa się, czy można je podawać według uproszczonego schematu.

W przedstawionym powyżej badaniu Autorzy porównali immunogenność szczepionki 10-walentnej stosowanej według schematu 2+1 i schematu 3+1. Niestety uzyskane wyniki nie dają jasnej odpowiedzi co do możliwości zastosowania uproszczonego schematu w praktyce. Autorzy ocenili zarówno stężenie przeciwciał w klasie IgG przeciwko poszczególnym serotypom pneumokoków, jak i odsetek dzieci z aktywnością opsonofagocytarną (OPA) osocza w mianie co najmniej 1:8. Okazało się, że nie ma pełnej korelacji pomiędzy wynikami uzyskanymi w obu metodach (np. małe stężenie przeciwciał w metodzie ELISA przy dużym mianie przeciwciał opsonofagocytujących dla serotypu 23F).

Już we wcześniejszych badaniach dotyczących innych skoniugowanych szczepionek pneumokokowych wykazano, że kinetyka odpowiedzi po podaniu dawek pierwotnych zależy od serotypu i zwykle uzyskuje się mniejsze stężenia przeciwciał przeciwko serotypom 6B i 23F.[1,2]Henckaerts i wsp. wykazali, że stężenia przeciwciał niezbędne do uzyskania skutecznej opsonofagocytozy są różne dla poszczególnych serotypów – najwyższe dla serotypu 19A, a najniższe dla 6B i 23F.[3] Z kolei najważniejsza dla lekarza praktyka ocena efektywności szczepionek w populacjach dzieci szczepionych wykazała skuteczność w zapobieganiu IChP wywołanej typami 6B i 23F podobną do pozostałych serotypów zawartych w szczepionce 7-walentnej. Nie ma więc prostej zależności między stężeniem przeciwciał a skutecznością kliniczną szczepionki.[4] W innym badaniu klinicznym wykazano dużą skuteczność PCV7 w zapobieganiu zachorowaniom na ostre zapalenie ucha środkowego (OZUŚ) wywołane przez pneumokoki typu 6B i 23F.[5] Wyniki tych badań dowodzą, że stosowane dotychczas metody oceny immunogenności nie muszą ściśle korelować z wynikami, jakie będą obserwowane w zaszczepionych populacjach.

W nowej szczepionce 10-walentnej nośnikami są toksoid błoniczy i tężcowy, z którymi sprzężono odpowiednio polisacharydy serotypu 19F i 18C. Obecność nośnika miała wpływ na odpowiedź na szczepionkę przeciwko błonicy i tężcowi (podawaną jednocześnie w tym badaniu), co obserwowano też we wcześniejszych pracach.[6] Już prawie 20 lat temu zaobserwowano także, że dodatkowe podawanie białka nośnikowego może wpływać na immunogenność polisacharydu związanego z tym białkiem w badanej szczepionce.[7] Należy zauważyć, że w krajach, w których prowadzono komentowane badanie (Słowacja, Szwecja, Dania i Norwegia), podawano jednoczasowo skojarzoną szczepionkę 5-składnikową (DTPa-IPV-Hib) lub 6-składnikową (DTPa-IPV-HBV-Hib) w nietypowym, 3-dawkowym schemacie (w 3., 5. i 11.-12. mż.). Biorąc pod uwagę opisane wyżej zjawisko, łączne podawanie szczepionki 10-walentnej ze szczepionkami typu DTPa-IPV-Hib lub DTPa-IPV-HBV-Hib, które byłyby stosowane w schemacie 4-dawkowym (w 2., 4., 6. i 13.-15. mż.), mogłoby zmodyfikować wyniki immunogenności uzyskane w omawianym badaniu.

Odrębnym zagadnieniem jest rola białka D, z którym wiąże się nadzieje na wytworzenie odporności przeciwko nietypującym się szczepom Haemophilus influenzae (NTHi), odpowiedzialnym między innymi za wiele zachorowań na bakteryjne zapalenie ucha środkowego. W badaniu klinicznym Prymuli i wsp. oceniającym co prawda 11-walentą, ale podobną do 10-walentnej szczepionkę przeciwko pneumokokom, wykazano zmniejszenie liczby zachorowań na OZUŚ wywołane zarówno serotypami pneumokoków zawartymi w szczepionce, jak i NTHi.[8]

Co nowego wnosi badanie?
W prezentowanym badaniu klinicznym schemat 2+1 okazał się mniej immunogenny niż schemat 3+1 także w odniesieniu do przeciwciał przeciwko białku D. Nie znamy jak na razie tak zwanego korelatu seroprotekcji, czyli zależności pomiędzy stężeniem przeciwciał przeciwko białku D a skutecznością szczepionki w zapobieganiu zachorowaniom na OZUŚ, dlatego uzyskanych wyników nie można odnieść do praktyki. W prezentowanej pracy bardzo istotne jest wykazanie dobrego efektu boosterowego po podaniu trzeciej dawki szczepionki. Świadczy to o tym, że szczepienie pierwotne stymuluje powstanie pamięci immunologicznej, co ma zasadnicze znaczenie przy ponownym kontakcie dziecka z antygenami pneumokoków, a więc może mieć decydujący wpływ na skuteczność kliniczną szczepionki. W tym miejscu warto przytoczyć wnioski płynące z badana Whitney’a i wsp., którzy wykazali, że dawka przypominająca podawana w 2. roku życia ma znacznie większy wpływ na wytworzenie i trwałość odporności niż liczba dawek szczepienia pierwotnego.[4]
Szukając jakichkolwiek powiązań pomiędzy wynikami przedstawionymi w prezentowanej publikacji a oczekiwaną skutecznością w praktyce, jak na razie można się odwołać do badań Dagana i wsp. dotyczących szczepionki 7-walentnej, którzy wykazali, że dzieci szczepione w schemacie 2+1 były częstszymi nosicielami pneumokoków serotypu 6B i 6A w gardle niż dzieci szczepione według schematu 3+1.[9]

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?
Biorąc pod uwagę wszystkie wymienione wyżej uwarunkowania, trzeba się zgodzić z Autorami publikacji, że wartość uproszczonego schematu szczepienia 10-walentną szczepionką pneumokokową będzie można ocenić dopiero po przeprowadzeniu dalszych badań uwzględniających skuteczność tego schematu w zapobieganiu zachorowaniom na IChP, zapalenie płuc czy zapalenie ucha środkowego. Tego typu badania są bardzo oczekiwane przez lekarzy praktyków.
Na zakończenie trzeba podkreślić, że aktualnie dla szczepionki 10-walentnej nie zarejestrowano schematu szczepienia 2+1.

Piśmiennictwo do komentarza

1. Käyhty H., Ahman H., Eriskon K. i wsp.: Immunogenicity and tolerability of a hepatvalent pneumococcal conjugate vaccine administered at 3,5 and 12 months of age. Pediatr. Infect. Dis. J., 2005; 24: 108-114
2. Esposito S., Pugni L., Bosis S. i wsp.: Immunogenicity, safety and tolerability of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine administered at 3, 5 and 11 months postnatally to pre- and full-term infants. Vaccine, 2005; 23: 1703-1708
3. Henckaerts I., Durant N., De Grave D. i wsp.: Validation of a routine pneumococcal opsonophagocytosis assays to predict invasive pneumococcal disease efficacy of conjugate vaccine in children. Vaccine, 2007; 25: 2518-2527
4. Whitney C.G., Pilishvili T., Farley M.M. i wsp.: Effectiveness of seven-valent pneumococcal conjugate vaccine against invasive pneumococcal disease: a matched case-control study. Lancet, 2006; 368: 1495-1502
5. Eskola J., Kilpi T., Palmu A. i wsp.: Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against pneumococcal acute otitis media. N. Engl. J. Med., 2001; 344: 403-409
6. Knuf M., Habermehl P., Cimino C. i wsp.: Immunogenicity, reactogenicity and safety of a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) concurrently administered with a DTPaHBV-IPV/Hib combination vaccine in healthy infants. Vaccine, 2006; 24: 4727-4736
7. Peeters C., Tenenbergen-Meekes A.M., Poolman J.T. i wsp.: Effect of carrier priming on immunogenicity of saccharide-protein conjugate vaccines. Infect. Immun., 1991; 59: 3504-3510
8. Prymula R., Peeters P., Chrobok V. i wsp.: Pneumococcal capsular polysaccharides conjugated to protein D for prevention of acute otitis media caused by both Streptococcus pneumoniae and nontypeable Haemophilus influenzae: a randomized double blind efficacy study. Lancet, 2006; 367: 740-748
9. Dagan R., Givon-Lavi N., Janco J. i wsp.: Nasopharyngeal carriage of S. pneumoniae vaccine serotypes (VT-Sp) in first 2 years of life following 4 different 7-valent CRM-conjugate vaccine (PCV7) schedules. Poster P3-046, VI Międzynarodowe Sympozjum: Pneumokoki i Choroby Pneumokokowe, Reykiawik, 2008