Ocena immunogenności i bezpieczeństwa sześciowalentnej szczepionki skojarzonej DTaP-IPV-Hib-HBV zawierającej 2 antygeny krztuśca w podstawowej serii szczepień u niemowląt

E. Mallet, P. Fabre, E. Pines, H. Salomon, T. Staub, F. Schodel, P. Mendelman, L. Hessel, G. Chryssomalis, E. Vidor, A. Hoffenbach; Hexavalent Vaccine Trial Study Group
The Pediatric Infectious Disease Journal, 2000; 19: 1119-1127

Wprowadzenie

W ciągu ostatnich kilku lat zwiększyła się liczba szczepionek skojarzonych, które umożliwiają równoczesne (w jednym wstrzyknięciu) podanie antygenów kilku drobnoustrojów chorobotwórczych i uzyskanie odporności przeciwko kilku chorobom. Wprowadzenie nowej skojarzonej szczepionki poprzedzają badania kliniczne, których celem jest między innymi porównanie jej skuteczności immunologicznej (immunogenności, tzn. zmiany stężenia swoistych przeciwciał w odpowiedzi na szczepienie) i bezpieczeństwa ze szczepionkami wchodzącymi w skład preparatu skojarzonego podawanymi w tym samym czasie.

Pytanie kliniczne

Czy zastosowana u zdrowych niemowląt w podstawowej serii szczepień w 2., 4. i 6. miesiącu życia sześciowalentna szczepionka skojarzona przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (komponent bezkomórkowy), wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, poliomyelitis i Haemophilus influenzae typu b (DTaP-IPV-Hib-HBV – Hexavac) jest równie skuteczna i bezpieczna jak równoczesne wstrzyknięcie w różne miejsca dwóch szczepionek – skojarzonej przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkowej), poliomyelitis i Haemophilus influenzae typu b (DTaP-IPV-Hib – Pentavac) oraz szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (H-B-Vax II)?

Metodyka

Badanie z randomizacją, przeprowadzone metodą otwartej próby; ocena serologiczna przeprowadzona metodą ślepej próby

Lokalizacja

70 praktyk pediatrycznych we Francji

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe dzieci, wiek 6-10 tygodni, wiek płodowy >36. tygodnia, urodzeniowa masa ciała >2500 g.
Kryteria wykluczające: choroby przewlekłe o ciężkim przebiegu; zaburzenia krzepnięcia; wrodzone lub nabyte niedobory odporności; drgawki w wywiadzie; błonica, tężec, krztusiec, wirusowe zapalenie wątroby typu B (WZW typu B), poliomyelitis lub choroby wywołane przez Haemophilus influenzae typu b (Hib) w wywiadzie albo wcześniejsze szczepienie przeciwko tym chorobom; zespół nagłej śmierci niemowląt (SIDS) u rodzeństwa; przyjmowanie leków wpływających na układ immunologiczny w okresie 4 tygodni przed badaniem; leczenie ludzkim hormonem wzrostu (dziecka lub matki); szczepienie matki przeciwko WZW typu B w ciągu roku poprzedzającego badanie.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji*

* wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup

___________________________________________________________

Interwencja

Dzieci przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których w 2., 4. i 6. miesiącu życia otrzymywały domięśniowo w przednioboczną okolicę uda odpowiednio:
– sześciowalentną szczepionkę skojarzoną DTaP-IPV-Hib-HBV (Hexavac), zawierającą 2 antygeny krztuśca (toksoid krztuścowy i hemaglutyninę włókienkową) w pojedynczym wstrzyknięciu;
– pięciowalentną szczepionkę skojarzoną DTaP-IPV-Hib (Pentavac) w jedno udo oraz równocześnie szczepionkę przeciwko WZW typu B (H-B-Vax II) w drugie udo – grupa kontrolna.
Składy antygenowe szczepionki sześciowalentnej oraz szczepionek w grupie kontrolnej były takie same z wyjątkiem ilości polisacharydu otoczkowego H. influenzae typu b (PRP) sprzężonego z toksoidem tężcowym (12 mg w Hexavac, 10 mg w Pentavac). Przez 15 minut po każdym szczepieniu dzieci były obserwowane przez lekarza. Wszystkim dzieciom przed podaniem 1. dawki szczepionki oraz 4-6 tygodni po podaniu 3. dawki pobierano krew w celu wykonania badań serologicznych. Osoba wykonująca badania serologiczne nie znała przynależności pacjentów do grup.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główny: ochronne miano swoistych przeciwciał (seroprotekcja) 1 miesiąc po podaniu 3. dawki szczepionek (immunogenność);
– dodatkowe: tolerancja i bezpieczeństwo szczepionek.
Definicje:
– ochronne miano przeciwciał (seroprotekcja): dla błonicy i tężca – >=0,01 j.m./ml; dla WZW typu B – >=10 mj.m./ml; dla Hib (PRP) – >=0,15 mg/ /ml; dla poliomyelitis – >=1:5; w przypadku krztuśca miano >=4-krotnie większe od wyjściowego;
– bezpieczeństwo szczepionki – oceniano niepożądane odczyny poszczepienne (NOP): (1) natychmiastowe, w ciągu pierwszych 15 minut po szczepieniu; (2) miejscowe, takie jak zaczerwienienie lub obrzęk w miejscu wstrzyknięcia o średnicy >=2 cm, występujące między 15. minutą a 72. godziną po szczepieniu; (3) ogólnoustrojowe (takie jak gorączka >=38°C mierzona w odbytnicy, nadmierna senność lub bezsenność, rozdrażnienie, nieprzerwany płacz trwający >3 h, wymioty i[lub] biegunka, utrata apetytu) występujące między 15. minutą a 72. godziną po szczepieniu; (4) wszystkie odczyny niepożądane wymagające interwencji lekarza lub hospitalizacji występujące w ciągu 1 miesiąca po podaniu każdej dawki.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 848 dzieci: 423 otrzymało szczepionkę sześciowalentną, a 425 – szczepionki kontrolne. Pełną serię 3 szczepień otrzymało 833 (98%) dzieci (odpowiednio: 416 i 417). Podczas trwania badania 2 dzieci (z grupy szczepionki sześciowalentnej) zmarło nagle z przyczyn niezwiązanych ze szczepieniem (SIDS), jedno w 31. dniu po podaniu 1. dawki i jedno 48 dni po podaniu 2. dawki (u obu stwierdzono uznane czynniki ryzyka SIDS). Z badania wykluczono ponadto 13 dzieci: 5 z grupy szczepionki sześciowalentnej (u 4 wystąpiły przeciwwskazania do kontynuowania szczepienia przeciwko krztuścowi, u 1 poważny odczyn niepożądany niezwiązany ze szczepieniem) i 8 z grupy kontrolnej (1 nie zgłosiło się na wizyty kontrolne, 4 rodzice wycofali z badania, a u 3 wystąpił poważny odczyn niepożądany niezwiązany ze szczepieniem).

Analizę immunogenności przeprowadzono w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania (per protocol) u 667 dzieci (u 334 [79%] z grupy szczepionki sześciowalentnej i u 333 [78%] z grupy kontrolnej). Pozostałe 20% dzieci wykluczono z tej analizy z powodu błędów proceduralnych przy pobieraniu krwi. Autorzy przeprowadzili również analizę ITT, która dała podobne wyniki (nie podano ich w oryginalnej publikacji).
W grupie szczepionki sześciowalentnej, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono:
– podobny odsetek dzieci, u których miesiąc po zakończeniu podstawowej serii szczepień (3 dawki) uzyskano ochronne miano swoistych przeciwciał przeciwko antygenom Bordetella pertussis (toksoidowi krztuścowemu i hemaglutyninie włókienkowej), toksoidom tężca i błonicy oraz wirusompoliomyelitis typu 1, 2 i 3 (tab. 2.);
– istotnie mniejszy odsetek dzieci, u których miesiąc po zakończeniu podstawowej serii szczepień uzyskano ochronne miano swoistych przeciwciał przeciwko antygenowi HBs oraz antygenowi otoczkowemu Hib (PRP; tab. 2.);
– około 2-krotnie mniejsze miano przeciwciał przeciwko antygenowi HBs i Hib (PRP) miesiąc po zakończeniu całej serii szczepień (średnia geometryczna miana odpowiednio: 434 vs 983 mj.m./ml oraz 2,06 vs 3,69 mg/ml) oraz takie same lub większe miano pozostałych przeciwciał;
– większe ryzyko wystąpienia >=1 NOP w ciągu 15 minut po szczepieniu (RR*: 2,30 [95% CI: 1,12-4,73]; tab. 3.);
– większe ryzyko wystąpienia .1 miejscowego NOP w ciągu 72 godzin po podaniu 1. dawki szczepionki w porównaniu ze szczepionką pięciowalentną Pentavac (RR*: 1,65 [95% CI: 1,24-2,23]; tab. 3.) oraz podobne ryzyko po podaniu 2. i 3. dawki (tab. 3.);
– większe ryzyko wystąpienia .1 miejscowego NOP w ciągu 72 godzin po podaniu 1., 2. i 3. dawki szczepionki (odpowiednio: po podaniu 1. – 22,7 vs 3,3%; RR*: 6,87 [95% CI: 4,03-11,8]; po podaniu 2. – 18,3 vs 2,6%; RR*: 6,97 [95% CI: 3,8-12,8]; po podaniu 3. – 19,9 vs 5,5%; RR*: 3,6 [95% CI: 2,3-5,6]);
– podobną częstość występowania wszystkich ogólnoustrojowych odczynów niepożądanych po podaniu całej serii szczepień oraz po podaniu 2. i 3. dawki, natomiast częstsze wsytępowanie NOP po podaniu 1. dawki (RR*: 1,16 [95% CI: 1,0-1,33]; tab. 3.).
(* obliczone przez autorów opracowania na podstawie danych zawartych w artykule)

Tabela 2. Immunogenność sześciowalentnej szczepionki skojarzonej DTaP-IPV-Hib-HBV (Hexavac) u niemowląt oceniana 4-6 tygodni po podaniu 3. dawki w porównaniu ze szczepionkami kontrolnymi (Pentavac + H-B-Vax II)

¹ odsetek niemowląt, u których stwierdzono ochronne miano swoistych przeciwciał
² obliczone przez autorów opracowania na podstawie danych zawartych w artykule
³ >=4-krotne zwiększenie miana swoistych przeciwciał w porównaniu z mianem wyjściowym (przed rozpoczęciem szczepienia)
ARD (absolute risk difference) – bezwzględna różnica ryzyka pomiędzy grupą kontrolną a grupą szczepionki szcześciowalentnej; PT – toksyna krztuścowa; FHA – hemaglutynina włókienkowa; PRP – polirybozylorybitol (oczyszczony polisacharyd otoczkowy H. influenzae typu b)

Tabela 3. Porównanie tolerancji i bezpieczeństwa sześciowalentnej szczepionki skojarzonej DTaP-IPV-Hib-HBV (Hexavac) w podstawowej serii szczepień u dzieci w 2., 4. i 6. miesiącu życia oraz szczepionek kontrolnych (Pentavac + H-B-Vax II)

¹ ARI, RRI, NNH, 95% CI – obliczone przez autorów opracowania na podstawie danych zawartych w artykule
² w ciągu 15 minut po szczepieniu
³ od 15 minut do 72 godzin po szczepieniu
⁴ Hexavac vs Pentavac
NOP – niepożądany odczyn poszczepienny
_________________________________________________

Wnioski

Zastosowana u zdrowych niemowląt w podstawowej serii szczepień w 2., 4. i 6. miesiącu życia sześciowalentna szczepionka skojarzona DTaP-IPV-Hib-HBV (Hexavac) była dobrze tolerowana i równie immunogenna jak równocześnie podane w różne miejsca dwie szczepionki – pięciowalentna DTaP-IPV-Hib (Pentavac) oraz przeciwko WZW typu B (H-B-Vax II), jednak odsetek dzieci, u których uzyskano ochronne miano swoistych przeciwciał przeciwko WZW typu B i Hib, oraz średnie stężenia tych przeciwciał po szczepieniu preparatem Hexavac były znamiennie mniejsze.

Opracowali: dr med. Bożena Dubiel, dr med. Jacek Mrukowicz
Konsultował prof. dr hab. med. Janusz Ślusarczyk
Kierownik Zakładu Badania Surowic i Szczepionek
Państwowy Zakład Higieny w Warszawie

Komentarz

„Mniej znaczy więcej” – tak paradoksalnie można określić główną zaletę stosowania szczepionek skojarzonych, czyli mniej wstrzyknięć zapobiega większej liczbie chorób. Dostępne są wciąż nowe połączenia antygenów szczepionkowych, które można stosować zamiennie z istniejącymi szczepionkami monowalentnymi. Zalety szczepionek skojarzonych są oczywiste: mniej zastrzyków oznacza mniej bólu, mniejsze ryzyko zakażenia, mniej wizyt w placówkach ochrony zdrowia, oszczędność czasu rodziców i personelu medycznego. Programy szczepień ochronnych można uprościć, gdy uwzględni się w nich szczepionki skojarzone. Wszystkie wyżej wymienione korzyści wynikające ze stosowania szczepionek skojarzonych ułatwiają przebycie pełnego cyklu szczepień i zwiększają odsetek osób szczepionych w populacji, co jest istotnym elementem polityki zdrowotnej.

Wciąż jednak sporo osób wątpi w skuteczność i bezpieczeństwo szczepionek skojarzonych, a nawet jest im przeciwnych. Najwięcej wątpliwości budzą następujące zagadnienia: czy kilka antygenów zawartych w jednej szczepionce nie spowoduje „przeciążenia” układu odpornościowego? czy zawartość kilku antygenów nie spowoduje, że odpowiedź odpornościowa na silne antygeny będzie tłumiła odpowiedź na słabsze? czy zawartość kilku antygenów nie spowoduje zwiększenia częstości niepożądanych odczynów poszczepiennych, zarówno miejscowych, jak i ogólnych? Odpowiedzi na te i podobne pytania można udzielić na podstawie wyników wiarygodnych, dobrze zaplanowanych i kontrolowanych badań klinicznych. Rozstrzygnę pokrótce trzy najczęstsze wątpliwości.

Po pierwsze, liczba antygenów zawartych w szczepionkach jest zwykle mniejsza niż liczba antygenów w drobnoustrojach zakażających organizm. Na przykład, aktualnie stosowane szczepionki przeciwko Haemophilus influenzae typu b (Hib) zawierają 2 antygeny – PRP i nośnik białkowy, natomiast po zakażeniu Hib organizm tworzy odpowiedź odpornościową na około 50 antygenów tej bakterii; powszechnie stosowane szczepionki przeciwko WZW typu B zawierają 1 antygen – HBsAg, natomiast po zakażeniu HBV tworzy się odpowiedź co najmniej przeciwko 4 antygenom. Prawdopodobnie najbardziej skomplikowany skład antygenowy mają pełnokomórkowe szczepionki przeciwko krztuścowi, ponieważ ocenia się, że komórka Bordetella pertussis zawiera około 300 antygentów. Dla porównania należy podać, że szczepionki bezkomórkowe zawierają 1-5 izolowanych komponentów komórki bakteryjnej. Ocenia się, że układ odpornościowy człowieka potrafi rozpoznać i odpowiedzieć na ponad 10 mln antygenów.[1]

Po drugie, uzyskanie mniejszego miana przeciwciał na niektóre antygeny zawarte w szczepionkach skojarzonych w porównaniu z odpowiedzią na analogiczne antygeny w szczepionkach monowalentnych można skorygować odpowiednim dawkowaniem antygenów. Dawki są zmieniane na podstawie wyników badań klinicznych z długim okresem obserwacji, a wyniki badań doświadczalnych na zwierzętach mogą być tylko wskazówką do przeprowadzenia odpowiednio ukierunkowanych badań klinicznych. Na tę sprawę można również spojrzeć z punku widzenia immunologa: być może większe lub mniejsze miano przeciwciał – lecz poniżej minimalnego progu – nie ma znaczenia, ponieważ wystarczy, że ich pojawienie się świadczy o dużym prawdopodobieństwie powstania pamięci immunologicznej na dany antygen.[2]
Po trzecie, wyniki wielu badań wskazują, że odczyny niepożądane po zastosowaniu szczepionek skojarzonych występują z podobną częstością jak po podaniu szczepionek monowalentnych.

W prezentowanych pracach opisano wieloośrodkowe badania z randomizacją, z grupą kontrolną, zaplanowane na dużą skalę (obejmują kilka tysięcy niemowląt), u których oceniano 2 nowe, sześciowalentne szczepionki skojarzone (DTaP-IPV-Hib-HBV). Obie szczepionki – Infanrix hexa (Glaxo SmithKline) i Hexavac (Aventis Pasteur MSD) – w Polsce zostały zarejestrowane w roku 2002, ale w 2005 roku Hexavac został wycofany z rynku europejskiego. Składy badanych szczepionek sześciowalentnych różnią się nieznacznie. Podstawowa różnica dotyczy bezkomórkowego komponentu krztuścowego: szczepionka Infanrix hexa zawiera 3 antygeny krztuśca, szczepionka Hexavac – 2 antygeny. W obu badaniach szczepionki sześciowalentne stosowano w podstawowej serii szczepień niemowląt. Wyniki badań dowiodły, że szczepionki sześciowalentne (DTaP-IPV-Hib-HBV) są równie immunogenne i bezpieczne jak równoczesne podanie dwóch szczepionek – pięciowalentnej (DTaP-IPV-Hib) oraz przeciwko WZW typu B. Mallet i wsp. w kolejnej pracy oceniali ponadto różne schematy podawania szczepionki Hexavac, w tym jako dawki przypominającej u dzieci po 1. roku życia, i również wykazali zdolność wzbudzania odpowiedzi immunologicznej porównywalną z uzyskaną po podaniu dwóch szczepionek.[3]

W komentarzu chciałbym zwrócić uwagę na fakt, że wybór nowych szczepionek skojarzonych jest coraz większy. Powszechnie są stosowane dwie szczepionki skojarzone – klasyczna DTP i późniejsza przeciwko odrze, śwince i różyczce. Od kilku lat dostępne są również szczepionki cztero- i pięciowalentne, a także obie oceniane w komentowanych badaniach szczepionki sześciowalentne (p. także s. 38 – przyp. red.). Szczepionki te zawierają komponenty DTwP lub DTaP, Hib, IPV i HBsAg, kojarzone w różnych zestawieniach. Prawdopodobnie wkrótce będzie dostępna jeszcze jedna szczepionka skojarzona – żywa, czterowalentna szczepionka przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej. Lekarz otrzymuje więc do dyspozycji coraz większe instrumentarium, a paradoks „mniej znaczy więcej” staje się rzeczywistością i przypuszczalnie szczepionki skojarzone właśnie są, oprócz postępu w technologii produkcji szczepionek, przyszłością szczepień ochronnych. Ich wady, zalety i możliwości stosowania omówiono ostatnio w innej publikacji.[4]

prof. dr hab. med. Janusz Ślusarczyk
Kierownik Zakładu Badania Surowic i Szczepionek
Państwowy Zakład Higieny w Warszawie

Piśmiennictwo do komentarza

1. Pickering L.J., Siegelman M.H.: Lymphoid tissues and organs. W: Paul W.E., red.: Fundamental immunolog. wyd. IV. Filadelfia, Lippincott-Raven, 1999: 479-532
2. Wysokińska T., Bucholc B., Kudelski Z.: Evaluation of combination effect of simulataneous vaccination with DTP and Haemophilus infuenzae type b coupled to tetanus carrier. Centr-Eur. J. Immunol., 1999; 24: 265-274
3. Mallet E., Belohradsky B.H., Lagos R. i wsp.: A liquid hexavalent combined vaccine against diphtheria, tetanus, pertussis, poliomyelitis, Haemophilus influenzae type b and hepatitis B: review of immunogenicity and safety. Vaccine, 2004; 22: 1343-1357
4. Ślusarczyk J.: Współczesne szczepionki skojarzone nowym narzędziem w zapobieganiu chorobom zakaźnym. Zakażenia, 2005; 5 (5): 100-10