Ocena bezpieczeństwa i tolerancji sześciowalentnej szczepionki skojarzonej przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (komponent bezkomórkowy), WZW typu B, poliomyelitis i Haemophilus influenazae typu b w podstawowej serii szczepień niemowląt

23/09/2016

F. Zepp, M. Knuf, U. Heininger, K. Jahn, A. Collard, P. Habermehl, L. Schuerman, R. Sänger
Vaccine, 2004; 22: 2226-2233
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Suplement „Szczepienia” 2005/02

 

Wprowadzenie

Szczepienia należą do najczęstszych drobnych zabiegów wykonywanych u każdego zdrowego dziecka. Postęp medycyny sprawia, że stale zwiększa się liczba dostępnych szczepionek, zarówno obowiązkowych, jak i zalecanych. W celu zrealizowania napiętego kalendarza szczepień u dziecka do 6. roku życia należy wykonać wiele wstrzyknięć, co wiąże się z dużym stresem oraz bólem i może negatywnie wpłynąć na późniejszy stosunek dziecka do lekarzy i pielęgniarek. Nie bez znaczenia jest również fakt, że ze względu na wymagane odstępy między poszczególnymi szczepieniami realizacja zalecanego kalendarza staje się coraz bardziej kłopotliwa.
Metodą, która pozwala rozwiązać problem wielokrotnych wstrzyknięć związanych ze szczepieniami, jest podawanie kilku szczepionek jednocześnie oraz stosowanie szczepionek skojarzonych. Preparaty skojarzone pozwalają na równoczesne (w jednym wstrzyknięciu) podanie antygenów kilku różnych drobnoustrojów chorobotwórczych i uzyskanie odporności przeciwko kilku chorobom. Znana od wielu lat szczepionka skojarzona przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi została wprowadzona do obowiązkowego kalendarza szczepień dzieci. Wciąż prowadzone są badania nad uzyskaniem kolejnych szczepionek skojarzonych. Podstawowym zagadnieniem pozostaje pytanie, czy preparaty skojarzone pozwalają uzyskać podobną odporność jak pojedyncze szczepionki wchodzące w ich skład oraz czy nie zwiększają ryzyka wystąpienia niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP). W przedstawianym badaniu oceniano pod tym kątem sześciowalentną szczepionkę skojarzoną przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (komponent bezkomórkowy), poliomyelitis, chorobom wywołanym przez Haemophilus influenzae typu b (Hib) i wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (WZW typu B) – DTaP-IPV-Hib-HBV.

Pytanie kliniczne

Czy zastosowana u zdrowych niemowląt w podstawowej serii szczepień w 3., 4. i 5. miesiącu życia sześciowalentna szczepionka skojarzona przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkowa), WZW typu B, poliomyelitis i Hib (DTaP-IPV-Hib-HBV – Infanrix hexa) jest równie bezpieczna jak równoczesne podanie w różne miejsca dwóch szczepionek – skojarzonej DTaP-IPV-Hib (Infanrix IPV + Hib) oraz rekombinowanej przeciwko WZW typu B (Engerix B)?

Metodyka

2 badania z randomizacją (A i B), z grupą kontrolną (badania mają pewne ograniczenia metodologiczne [brak ślepej próby; nie przeprowadzono analizy ITT, lecz analizę w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania; ocenę niektórych punktów końcowych przeprowadzono tylko w jednym z dwóch badań, czasem bez porównania z grupą kontrolną], jednak są najpoprawniejsze z dostępnych – przyp. red.)

Lokalizacja

21 ośrodków pediatrycznych w Niemczech

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe dzieci w wieku 8-16 tygodni.
Kryteria wykluczające: przeciwwskazania do szczepienia przeciwko krztuścowi lub wystąpienie jakiegokolwiek z wymienionych poniżej stanów po którejkolwiek dawce szczepionki: zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego o ostrym przebiegu, nadwrażliwość, gorączka >=40°C mierzona w odbytnicy, epizody hipotoniczno-hiporeaktywne, nieprzerwany płacz trwający >3 godziny w ciągu 48 godzin po podaniu poprzedniej dawki szczepionki.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji*

wiek11,8 tyg.
chłopcy51,7%

* wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup


Interwencja

W obydwu badaniach dzieci przydzielano losowo w stosunku 3:1 do jednej z 2 grup, w których trzy razy (w 3., 4. i 5. mż.) otrzymywały domięśniowo, w przednioboczną okolicę uda, odpowiednio:
sześciowalentną szczepionkę skojarzoną DTaP-IPV-Hib-HBV (Infanrix hexa), zawierającą 3 antygeny krztuśca (toksoid krztuścowy, hemaglutyninę włókienkową i pertaktynę) w pojedynczym wstrzyknięciu;
– szczepionkę skojarzoną DTaP-IPV-Hib (Infanrix IPV + Hib), zawierającą 3 antygeny krztuśca (j.w.) w jedno udo oraz równocześnie rekombinowaną szczepionkę przeciwko WZW typu B (Engerix B) w drugie udo – grupa kontrolna.
Skład antygenowy szczepionki sześciowalentnej oraz szczepionek w grupie kontrolnej był taki sam. Wszystkim dzieciom przed pierwszym szczepieniem oraz w 30. dniu po podaniu 3. dawki pobierano krew i oznaczano miano swoistych przeciwciał.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główny: bezpieczeństwo szczepionek;
– dodatkowe: (1) tolerancja szczepionek (reakcja dziecka na szczepienie), (2) immunogenność (skuteczność immunologiczna) szczepionki sześciowalentnej.
Definicje:
– bezpieczeństwo – oceniano na podstawie wszystkich niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP) o nasileniu 3. stopnia (p. niżej), wymagających kontroli lekarskiej, w okresie 30 dni po każdym szczepieniu;
– nasilenie NOP – określano w 3-stopniowej skali (3. stopień – NOP uniemożliwiający normalną, codzienną aktywność dziecka); prowadzący badanie oceniał również, czy występujące objawy mogą mieć związek ze szczepieniem;
– szczepionki uznawano za równie bezpieczne, jeżeli górna granica 90% przedziału ufności (CI) dla różnicy ryzyka wystąpienia NOP o nasileniu 3. stopnia między grupami nie przekraczała 5%;
– tolerancja i reakcja na szczepienie – miejscowe NOP (takie jak ból, zaczerwienienie, obrzęk) oraz uogólnoustrojowe NOP (takie jak gorączka, rozdrażnienie, senność, brak apetytu) – oceniano w dniu szczepienia oraz codziennie w ciągu 3 następnych dni w 3-stopniowej skali (3. stopień oznaczał największe nasilenie zmian odpowiednio: zaczerwienienie i obrzęk >2 cm, gorączka >39,5°C mierzona w odbytnicy, ból, rozdrażnienie, senność uniemożliwiające normalną codzienną aktywność); prowadzący badanie oceniał ponadto, czy występujące reakcje mogą mieć związek ze szczepieniem;
– immunogenność (skuteczność) – określano na podstawie miana przeciwciał oznaczanych przed podaniem 1. dawki i w 30. dniu po podaniu 3. dawki szczepionki; za skuteczną ochronę przed chorobą uznano następujące miano przeciwciał: >=0,1 j.m./ml dla błonicy i tężca, >=10 mj.m./ml dla WZW typu B, >=0,15 mg/ /ml dla Hib, >=1:8 dla poliomyelitis; w przypadku krztuśca szczepienie uznawano za skuteczne, jeżeli u wyjściowo seroujemnych (<5 j. ELISA/ml) dzieci po podstawowej serii szczepień (3 dawki) uzyskano miano przeciwciał >=5 j. ELISA/ml, a u wyjściowo seropozytywnych dzieci, gdy kontrolne miano przeciwciał było większe lub równe wyjściowemu; osoba wykonująca badanie serologiczne nie znała przynależności dzieci do grup.

Wyniki

Do badania A zakwalifikowano 2163 dzieci, do badania B – 720, w badaniu uczestniczyło łącznie 2883 dzieci: 2163 otrzymywało szczepionkę sześciowalentną, a 720 – szczepionki kontrolne.
Końcową analizą dotyczącą bezpieczeństwa (w ciągu 30 dni po podaniu każdej dawki) objęto 2829 (98%) dzieci, spośród nich 2121 otrzymywało szczepionkę sześciowalentną, a 708 – szczepionki kontrolne (741 w badaniu A i 2088 w badaniu B). Z analizy bezpieczeństwa wykluczono 54 dzieci (42 z grupy szczepionki sześciowalentnej i 12 z grupy kontrolnej), w tym 27 z powodu błędów podczas randomizacji, 2 z powodu przeciwwskazań do szczepienia, 25 z powodu nieprawidłowości w dokumentacji. U żadnego dziecka wycofanego z analizy bezpieczeństwa nie stwierdzono NOP 3. stopnia.
W okresie 30 dni po każdym szczepieniu w grupie otrzymującej szczepionkę sześciowalentną, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono:
– podobne ryzyko wystąpienia wszystkich odczynów niepożądanych wymagających interwencji lekarza (63,6 vs 63,8%; RR*: 1,0 [95% CI: 0,94-1,06]; ARR*: 0,2% [95% CI: od -3,9 do 4,2%]); jedynie odpowiednio 4,3 vs 4,0% NOP uznano za mogące mieć związek ze szczepieniem, przyczyną pozostałych były choroby infekcyjne często występujące u niemowląt – p. niżej);
– zmniejszenie ryzyka wystąpienia NOP 3. stopnia (2,5 vs 4,5%; RR*: 0,56 [95% CI: 0,37-0,86]; ARR*: 1,97% [95% CI: 0,47-3,86]; tab. 2.), czyli co najmniej takie same bezpieczeństwo stosowania szczepionki sześciowalentnej (zgodnie z podaną w badaniu definicją – ARR**: 1,97% [90% CI: 0,52-3,89]);
– podobne ryzyko wystąpienia NOP związanych bezpośrednio ze szczepieniem (4,3 vs 4,0%; RR*: 1,06 [95% CI: 0,71-1,59]; ARI*: 0,24% [95% CI: od -1,6 do 1,8]) oraz NOP 3. stopnia związanych bezpośrednio ze szczepieniem (0,2 vs 0,3%; RR*: 0,67 [95% CI: 0,14-3,11]; ARR*: 0,09% [95% CI: od -0,8 do 0,3]);
– podobne ryzyko hospitalizacji lub zgłoszenia się do ambulatorium (3,9 vs 4,7%; RR*: 0,84 [95% CI: 0,57-1,24]; ARR*: 0,7% [95% CI: od -0,8 do 2,7]);
– podobne ryzyko wystąpienia poważnych NOP (2,6 vs 3,3%; RR*: 0,76 [95% CI: 0,48-1,22]; ARR*: 0,7% [95% CI: od -0,5 do 2,5]).

Tabela 2. Bezpieczeństwo szczepienia dzieci w wieku 8-16 tygodni sześciowalentną szczepionką skojarzoną w porównaniu z grupą kontrolną w okresie 30 dni po szczepieniu

Punkt końcowy badaniaGrupa szczepionki sześciowalentnej (%)Grupa kontrolna (%)RRR1(95% CI)NNT1(95% CI)
ciężki NOP2 o nasileniu 3. stopnia32,54,543,7% (13,7-63,1)51 (26-214)

1 RRR, NNT – obliczone przez autorów opracowania na podstawie danych zawartych w artykule (na podstawie rzeczywistej liczby punktów końcowych zaobserwowanych w badanych grupach)
2 niepożądany odczyn poszczepienny (NOP) wymagający interwencji lekarskiej
3 nasilenie odczynu uniemożliwiające normalną, codzienną aktywność dziecka


Analizę tolerancji szczepionki i NOP (miejscowych i ogólnoustrojowych) w dniu szczepienia oraz w ciągu 3 następnych dni przeprowadzono tylko w badaniu A (u 741 dzieci; w tym u 555 w grupie stosującej szczepionkę sześciowalentną i u 186 w grupie kontrolnej). W ciągu 3 dni po szczepieniu w grupie otrzymującej szczepionkę sześciowalentną, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono:
– podobne ryzyko wystąpienia miejscowych NOP, takich jak zaczerwienienie, obrzęk lub ból;
– podobne ryzyko wystąpienia miejscowych NOP 3. stopnia;
– podobne ryzyko wystąpienia uogólnoustrojowych NOP, jak rozdrażnienie, senność, utrata apetytu lub gorączka, oraz uogólnoustrojowych NOP o nasileniu 3. stopnia.
Analizę immunogenności (skuteczności immunologicznej) przeprowadzono tylko w badaniu A, w grupie otrzymującej szczepionkę sześciowalentną (u 474 dzieci) i nie przeprowadzono porównania z grupą kontrolną. Stwierdzono zadowalającą odpowiedź immunologiczną w odniesieniu do wszystkich antygenów oraz duży odsetek dzieci, u których 30 dni po podaniu 3. dawki szczepionki uzyskano zabezpieczające miana przeciwciał (97,4-100%; tab. 3.).
(* obliczone z 95% CI przez autorów opracowania na podstawie danych zawartych w artykule;
** obliczone z 90% CI przez autorów opracowania na podstawie danych zawartych w artykule)

Tabela 3. Immunogenność sześciowalentnej szczepionki skojarzonej DTaP-IPV-Hib-HBV u niemowląt oceniana w 30. dniu po podaniu 3. dawki (w badaniu A)

Przeciwciała (ochronne miano)Liczba badanych% (95% CI)1
przeciwbłonicze (>=0,1 j.m./ml)47199,8 (98,8-100)
przeciwtężcowe (>=0,1 j.m./ml)470100,0 (99,2-100)
przeciwkrztuścowe:2
   przeciwko PT45798,5 (96,9-99,4)
   przeciwko FHA43198,8 (97,3-99,6)
   przeciwko PRN46097,4 (95,5-98,6)
przeciwko HBsAg (>=10 mj.m./ml)47298,5 (97,0-99,4)
przeciwko wirusowi poliomyelitis typu:
   1 (>=1:8)42499,8 (98,7-100,0)
   2 (>=1:8)41999,0 (97,6-99,7)
   3 (>=1:8)416100,0 (99,1-100,0)
przeciwko PRP
   (>=0,15 mg/ml)47096,0 (93,8-97,5)
   (>=1,0 mg/ml)47067,2 (62,8-71,5)

1 odsetek niemowląt, u których stwierdzono ochronne miano swoistych przeciwciał
2 u wyjściowo seroujemnych (<5 j. ELISA/ml) pacjentów ochronne miano zdefiniowano jako >=5 j. ELISA/ml, a u wyjściowo seropozytywnych – jako miano równe lub większe od wyjściowego
PT – toksyna krztuścowa; FHA – hemaglutynina włókienkowa; PRN – pertaktyna; PRP – polirybozylorybitol (oczyszczony polisacharyd otoczkowy H. influenzae typu b)


Wnioski

Zastosowanie u zdrowych dzieci w ramach podstawowej serii szczepień (w 3., 4. i 5. mż.) sześciowalentnej szczepionki skojarzonej DTaP-IPV-Hib-HBV, zawierającej bezkomórkowy komponent krztuścowy (Infanrix hexa), było co najmniej tak samo bezpieczne jak podanie równocześnie w różne miejsca dwóch szczepionek: szczepionki skojarzonej DTaP-IPV-Hib-HBV (Infanrix IPV + Hib) oraz rekombinowanej szczepionki przeciwko WZW typu B (Engerix B). Trzy dawki szczepionki sześciowalentnej umożliwiały uzyskanie ochronnego miana swoistych przeciwciał u 94-100% (w zależności od rodzaju antygenu) zaszczepionych niemowląt.

Opracowali: dr med. Bożena Dubiel, dr med. Jacek Mrukowicz
Konsultował prof. dr hab. med. Janusz Ślusarczyk
Kierownik Zakładu Badania Surowic i Szczepionek
Państwowy Zakład Higieny w Warszawie

20 lat Polskiego Towarzystwa Wakcynologii