Ocena bezpieczeństwa i tolerancji nowej, 10-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom, podawanej jednocześnie z innymi szczepionkami stosowanymi rutynowo u niemowląt

B. Chevallier, T. Vesikari, J. Brzostek, M. Knuf, N. Bermal, J. Aristegui, D. Borys, J. Cleerbout, P. Lommel, L. Schuerman
The Pediatric Infectious Disease Journal, 2009; 28 (suppl.): S109-S118
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Suplement „Szczepienia” 2009/02

opracowała dr med. Bożena Dubiel
konsultował dr hab. med. Leszek Szenborn
Katedra i Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych
Akademia Medyczna we Wrocławiu

Skróty: DTPa-HBV-IPV/Hib – skojarzona szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkowa), wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, poliomyelitis (inaktywowana) i Haemophilus influenzae typu b (Infanrix hexa), DTPa-IPV/Hib – skojarzona szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkowa), poliomyelitis (inaktywowana) i Haemophilus influenzae typu b, ELISA – test immunoenzymatyczny, IChP – inwazyjna choroba pneumokokowa, IPV – szczepionka przeciwkopoliomyelitis (inaktywowana) (Poliorix), MenC-CRM – szczepionka przeciwko meningokokom grupy C skoniugowana z toksoidem błoniczym CRM197 (Meningitec), MenC-TT – szczepionka przeciwko meningokokom grupy C skoniugowana z toksoidem tężcowym (NeisVac-C), NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, NTHi – bezotoczkowe szczepy Haemophilus influenzae, OPA – test opsonofagocytozy,OPV – szczepionka przeciwko poliomyelitis (żywa, doustna), PCV – skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, PCV7 (7vCRM) – 7-walentna szczepionka przeciwko pneumokokom skoniugowana z toksoidem błoniczym CRM197 (Prevenar), PCV10 (PHiD-CV) – 10-walentna szczepionka przeciwko pneumokokom skoniugowana z białkiem D bezotoczkowych szczepówHaemophilus influenzae (Synflorix), WHO – Światowa Organizacja Zdrowia, WZW typu B – wirusowe zapalenie wątroby typu B

Wprowadzenie

W przedstawionym powyżej badaniu (p. Porównanie immunogenności dwóch skoniugowanych szczepionek przeciwko pneumokokom u niemowląt: nowej, 10-walentnej ze stosowaną dotychczas 7-walentną) wykazano, ze immunogenność nowej, 10-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom (PCV10 [PHiD-CV] – Synflorix) podawanej równocześnie z innymi szczepionkami stosowanymi w wieku niemowlęcym i poniemowlęcym jest co najmniej nie gorsza niż immunogenność stosowanej dotychczas 7-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom (PCV7 [7vCRM] – Prevenar).
W niniejszym omówieniu przedstawiono wyniki oceny bezpieczeństwa i tolerancji szczepionki PCV10 stosowanej równocześnie z innymi szczepionkami.

Pytanie kliniczne

Czy nowa szczepionka PCV10, podawana równocześnie z innymi szczepionkami stosowanymi u niemowląt, jest bezpieczna i dobrze tolerowana, w porównaniu z dotychczas używaną PCV7?

Metodyka

5 wieloośrodkowych badań z randomizacją; w 1 badaniu – podwójnie ślepa próba, w 2 – pojedynczo ślepa próba (oceniający wyniki nie znali przynależności do grup), a w kolejnych 2 – próba otwarta; analiza ITT (badania A, B i C dotyczyły pierwotnej serii szczepień; badania D i E dawki przypominającej [kontynuacja badań A i B] – przyp. red.)

Lokalizacja

ośrodki w Finlandii, Francji, Niemczech, Polsce, Hiszpanii i na Filipinach

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe niemowlęta w wieku 6-16 tygodni (1. dawka) i 11-18 miesięcy (dawka przypominająca).
Kryteria wykluczające: m.in. przyjęcie jakiejkolwiek szczepionki ze stosowanych w badaniu (z wyjątkiem 1. dawki szczepionki przeciwko WZW typu B podanej po urodzeniu) albo zachorowanie na którąkolwiek z chorób, przeciwko którym stosowano szczepionki, immunosupresja, ciężka przewlekła choroba, drgawki lub postępująca choroba neurologiczna, duże wady wrodzone, leczenie immunoglobuliną lub preparatem krwi.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji^a

^a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla wszystkich grup w 5 badaniach
PCV – skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom
________________________________________________________

Interwencja

W badaniach A, B i C niemowlęta przydzielano losowo do jednej z grup, w których otrzymywały domięśniowo 3 kolejne dawki (szczepienie pierwotne), odpowiednio:
– 10-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom (PCV10 [Synflorix]) równocześnie z innymi szczepionkami stosowanymi zgodnie z obowiązującym w danym kraju schematem – grupa PCV10;
– 7-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom (PCV7 [Prevenar]) równocześnie z innymi szczepionkami stosowanymi zgodnie z obowiązującym w danym kraju schematem – grupa PCV7.
Zależnie od badania i kraju, w którym je prowadzono, szczepienie pierwotne wykonywano w różnym czasie i podawano jednocześnie różne skojarzone, wieloskładnikowe szczepionki.
Badanie A
W Finlandii, Polsce i we Francji szczepienie wykonywano w 2., 3. i 4. miesiącu życia. Równocześnie ze szczepionką przeciwko pneumokokom (PCV) podawano:
– wysoce skojarzoną szczepionkę sześcioskładnikową przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkową), WZW typu B, poliomyelitis (inaktywowaną) i Haemophilus influenzae typu b (DTPa-HBV-IPV/Hib); we Francji drugą dawkę tego szczepienia realizowano z użyciem szczepionki pięcioskładnikowej (DTPa-IPV/Hib).
Badanie B
W Niemczech, Polsce i Hiszpanii szczepienie wykonywano w 2., 4. i 6. miesiącu życia. Równocześnie z PCV podawano:
– szczepionkę DTPa-HBV-IPV/Hib i szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C skoniugowaną z toksoidem błoniczym CRM197 (MenC-CRM [Meningitec]) – DTPa-HBV-IPV/Hib + MenC-CRM albo
– szczepionkę DTPa-HBV-IPV/Hib i szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C skoniugowaną z toksoidem tężcowym (MenC-TT [NeisVacC])- DTPa-HBV-IPV/Hib + MenC-TT albo
– skojarzoną szczepionkę przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkową), WZW typu B i inaktywowaną przeciwko poliomyelitis (DTPa-HBV-IPV) oraz skojarzoną szczepionkę przeciwkoHaemophilus influenzae typu b i przeciwko meningokokom grupy C skoniugowaną z toksoidem tężcowym (Hib-MenC-TT)
– DTPa-HBV-IPV + Hib-MenC-TT.
Badanie C
Na Filipinach szczepienie wykonywano w 6., 10. i 14. tygodniu życia, a w Polsce w 2., 4. i 6. miesiącu życia. Równocześnie z PCV podawano:
– skojarzoną szczepionkę przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (całokomórkową), WZW typu B iHaemophilus influenzae typu b (DTPw-HBV/Hib) oraz szczepionkę przeciwko poliomyelitis (żywą, doustną – OPV) – DTPw-HBV/Hib + OPV (na Filipinach) albo
– szczepionkę DTPw-HBV/Hib i szczepionkę inaktywowaną przeciwko poliomyelitis (IPV) – DTPw-HBV/Hib + IPV (w Polsce).

Dzieci w wieku 11-18 miesięcy, uczestniczące w badaniach A i B, otrzymały po 1 dawce przypominającej odpowiedniej PCV oraz szczepionek skojarzonych.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główny: gorączka >39°C w ciągu 4 dni po którejkolwiek z dawek PCV;
– dodatkowe: (1) niepożądany odczyn poszczepienny (NOP), (2) ciężki NOP, (3) poważne działania niepożądane.

Definicje i metody pomiaru
– uogólniony NOP – gorączka >=38°C, senność, rozdrażnienie, brak łaknienia występujące w ciągu 4 dni po którejkolwiek dawce szczepionki;
– miejscowy NOP – zaczerwienie, obrzęk, ból w miejscu wstrzyknięcia lub powiększenie obwodu ramienia występujące w ciągu 4 dni po którejkolwiek dawce szczepionki;
– ciężki NOP – ból powodujący płacz przy każdym ruchu kończyną, zaczerwienienie lub obrzęk w miejscu wstrzyknięcia o średnicy >30 mm, gorączka >40°C, całkowity brak łaknienia, rozdrażnienie lub nieustępujący płacz oraz każda nieprawidłowość zaburzająca normalne funkcjonowanie dziecka występująca w ciągu 4 dni po którejkolwiek dawce szczepionki;
– ciężki obrzęk po dawce przypominającej PCV – obrzęk w miejscu wstrzyknięcia o średnicy >50 mm lub widoczny uogólniony obrzęk kończyny albo wyraźne zwiększenie obwodu ramienia w ciągu 4 dni po szczepieniu;
– inne działania niepożądane (m.in. drgawki) występujące w ciągu 31 dni po którejkolwiek dawce szczepionki;
– poważne działania niepożądane – oceniano podczas całego okresu trwania badania.

Wyniki

Ocena pierwotnej serii szczepień (3 dawki)
W trzech badaniach (A, B i C) łącznie do pierwotnej serii szczepień zakwalifikowano 4004 niemowlęta: 2996 otrzymało PCV10, a 1008 – PCV7. Wszystkie dzieci uwzględniono w analizie bezpieczeństwa, a wyniki przedstawiono oddzielnie dla każdego badania.
W grupach otrzymujących PCV10, w porównaniu z grupami, które otrzymywały PCV7, stwierdzono (tab. 2. i 3.):
– podobne ryzyko wystąpienia gorączki >39° i >40°C (we wszystkich badaniach);
– podobne ryzyko wystąpienia uogólnionego NOP po szczepieniu jednocześnie z wysoce skojarzonymi szczepionkami zawierającymi bezkomórkową komponentę krztuścową (DTPa-HBV-IPV/Hib, DTPa-IPV/Hib [badanie A]); w obu grupach najczęściej występowało rozdrażnienie;
– większe ryzyko wystąpienia rozdrażnienia i senności oraz umiarkowanej gorączki >=38°C, a podobne – utraty apetytu, po szczepieniu jednocześnie ze skoniugowanymi szczepionkami przeciwko meningokokom grupy C (badanie B);
– większe ryzyko wystąpienia rozdrażnienia i utraty apetytu, a podobne – pozostałych uogólnionych NOP, po szczepieniu jednocześnie ze skojarzoną szczepionką zawierającą całokomórkową komponentę krztuścową (DTPw-HBV/Hib) oraz szczepionką przeciwko poliomyelitis (OPV, IPV [badanie C]); w badaniu tym wszystkie NOP, a zwłaszcza gorączka, występowały we wszystkich grupach częściej niż w pozostałych badaniach;
– podobne ryzyko wystąpienia ciężkich uogólnionych NOP (we wszystkich badaniach);
– podobne ryzyko (we wszystkich badaniach) wystąpienia miejscowych NOP (najczęściej obserwowano zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia) i ciężkich miejscowych NOP (najczęściej ból i obrzęk >30 mm);
– podobne ryzyko wystąpienia innych działań niepożądanych (odpowiednio, zależnie od badania, po: 0,1-6,2% vs 0,7-5,9% dawek); najczęściej stwierdzano: naciek lub krwiak w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk węzłów chłonnych oraz biegunkę i wymioty;
– podobne ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych (odpowiednio: 5 vs 4,4%; RR*: 1,14 [95% CI: 0,82-1,59]). Spośród 194 poważnych działań niepożądanych jedynie 6 przypadków (wg oceniających) miało związek ze szczepieniem, w tym u 4 dzieci z grupy PCV10 i u 2 z grupy PCV7, i spowodowało wycofanie dzieci z badania. Jedno dziecko z grupy PCV10 zmarło (zespół nagłego zgonu niemowląt), zdaniem badaczy nie miało to związku ze szczepieniem. Ryzyko wystąpienia drgawek było podobne w obu grupach (0,3% vs 0,2%; RR*: 1,7 [95% CI: 0,4-6,8]), ale tylko w 2 z 12 przypadków drgawki pojawiły się w ciągu 13 dni po podaniu PCV (w obu przypadkach po PCV10) i zostały uznane za związane ze szczepieniem.

Tabela 2. Uogólnione NOP po podaniu szczepionek PCV7 i PCV10 równocześnie z bezkomórkowymi szczepionkami przeciwko krztuścowi i skoniugowanymi szczepionkami przeciwko meningokokom grupy C, podawanymi niemowlętom podczas szczepienia pierwotnego (badania A i B)

Pogrubioną czcionka zaznaczono różnice istotne statystycznie.
^a szczepienie PCV jednocześnie z wysoce skojarzonymi szczepionkami zawierającymi bezkomórkową komponentę krztuścową (DTPa-HBV-IPV/Hib, DTPa-IPV/Hib)
^b szczepienie PCV jednocześnie ze skoniugowanymi szczepionkami przeciwko meningokokom grupy C (oraz DTPa-HBV-IPV/Hib, DTPa-IPV/Hib)
^c % wszystkich podanych dawek; wyniki przedstawiono jako 95% CI w badaniu A i dla PCV7 w badaniu B lub orientacyjnie jako zakres (najmniejsza i największa wartośc graniczna) 95% CI w grupach dla PCV10 w badaniu B; jeżeli 95% CI w porównywanych grupach nakłada się na siebie, różnica nie jest istotna statystycznie
^d pomiar w odbytnicy
^e dotyczy szczepienia PCV10 jednocześnie z MenC-TT (NeisVac-C) lub MenC-CRM (Meningitec)
NOP – niepożądane odczyny poszczepienne, PCV7 – 7-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, PCV10 – 10-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom
_________________________________________________________________________________

Tabela 3. Uogólnione NOP po podaniu szczepionek PCV7 i PCV10 równocześnie z całokomórkową szczepionką przeciwko krztuścowi i szczepionką przeciwko poliomyelitis, podawanymi niemowlętom podczas szczepienia pierwotnego (badanie C)

Pogrubioną czcionką zaznaczono różnice istotne statystycznie.
^a szczepienie PCV jednocześnie z wysoce skojarzoną szczepionką zawierającą całokomórkową komponentę krztuścową (DTPw-HBV/Hib) i szczepionką doustną przeciwko poliomyelitis (OPV)
^b szczepienie PCV jednocześnie ze skojarzoną szczepionką zawierającą całokomórkową komponentę krztuścową (DTPw-HBV/Hib) oraz inaktywowaną szczepionką przeciwko poliomyelitis (IPV)
^c % wszystkich podanych dawek; wyniki przedstawiono jako 95% CI; jeżeli 95% CI w porównywanych grupach nakłada się na siebie, różnica nie jest istotna statystycznie
^d pomiar w odbytnicy
NOP – niepożądane odczyny poszczepienne, PCV7 – 7-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, PCV10 – 10-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom
_________________________________________________________________________________

Ocena dawki przypominającej szczepienia:
W dwóch badaniach (D i E) łącznie dawkę przypominającą otrzymało 2549 (64%) dzieci: 1742 – PCV10, a 807 – PCV7. Wyniki przedstawiono oddzielnie dla każdego badania.
– Uogólnione NOP w ciągu 4 dni po podaniu dawki przypominającej występowały z podobną częstością i nasileniem jak podczas szczepienia pierwotnego bez istotnych różnic między grupami.
– Miejscowe NOP w ciągu 4 dni po dawce przypominającej obserwowano częściej niż podczas szczepienia pierwotnego, ale z podobną częstością w grupach PCV10 i PCV7. Najczęściej występowały ból i zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia.
– Ryzyko ciężkiego obrzęku po dawce przypominającej było mniejsze w grupie PCV10 w porównaniu z grupą PCV7 (0,6 vs 1,6%; RR*: 0,37 [95% CI: 0,15-0,9]; NNT*: 102 [95% CI: 39-1153]). We wszystkich przypadkach obrzęk pojawiał się w ciągu 3 dni po szczepieniu i ustępował bez powikłań w ciągu 7 dni.
– Inne działania niepożądane w ciągu 31 dni po dawce podtrzymującej obserwowano u 2-7,4% dzieci otrzymujących PCV10 i u 4,5-8,7% dzieci z grupy PCV7. Najczęstsze były reakcje w miejscu wstrzyknięcia oraz biegunka, wymioty i wysypka.
– Poważne działania niepożądane po dawce podtrzymującej wystąpiły u 29 dzieci, jednak tylko 1 przypadek uznano za związany ze szczepieniem (obrzęk całej ręki w dniu podania dawki przypominającej PCV10 u dziecka szczepionego pierwotnie PCV7).
____________________________________________________________________

(* obliczone przez autora omówienia na podstawie danych zawartych w artykule – przyp. red.)

Wnioski

Szczepienie nową, 10-walentną skoniugowaną szczepionką przeciwko pneumokokom (Synflorix) równocześnie z innymi szczepionkami rutynowo podawanymi niemowlętom jest bezpieczne i podobnie tolerowane jak szczepienie stosowaną dotychczas PCV7, zarówno podczas szczepienia pierwotnego u niemowląt, jak i podawania dawki przypominającej dzieciom w 2. roku życia.

Komentarz

Przedstawione prace prezentują wyniki dwóch z pięciu przedrejestracyjnych badań klinicznych nowej, 10-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom (PHiD-CV [Synflorix]). Badania prowadzono w celu wykazania równoważności szczepionki PHiD-CV i stosowanej od niespełna 10 lat, dobrze nam w Polsce znanej, szczepionki 7-walentnej (PCV7 [Prevenar]). W przedrejestracyjnych badaniach klinicznych podano aż kilkanaście tysięcy dawek szczepionki Synflorix grupie prawie 3000 zdrowych dzieci w ramach szczepienia pierwotnego. Dodatkowo ponad 1700 dzieci otrzymało dawkę przypominającą szczepionki w 2. roku życia. Szczepionkę Synflorix podawano równocześnie z innymi szczepionkami rutynowo stosowanymi u niemowląt. Badania przeprowadzono w kilku zróżnicowanych rasowo krajach świata, w tym także w Polsce.
Szczepionkę PCV7 wprowadzono na rynek europejski po przedrejestracyjnych badaniach klinicznych oraz badaniach obserwacyjnych przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych po rozpoczęciu powszechnych szczepień (w 2000 r.). Od samego początku lekarze dysponowali danymi dotyczącymi skuteczności klinicznej PCV7 w zapobieganiu inwazyjnej chorobie pneumokokowej (IChP), którą w późniejszym czasie potwierdziło także zmniejszenie zachorowań na IChP w porównaniu z latami obserwacji przed wprowadzeniem powszechnych szczepień. Pierwotnie od szczepionki pneumokokowej oczekiwano wyłącznie zapobiegania zakażeniom inwazyjnym i związanej z nimi śmiertelności. Jednak w miarę wydłużania się czasu obserwacji coraz wyraźniejszy stawał się wpływ szczepień PCV7 na śluzówkowe postacie zakażeń (nosicielstwo, odoskrzelowe zapalenie płuc i pneumokokowe zapalenie ucha środkowego).
Większość prac dowodzących skuteczności PCV7 pochodzi ze Stanów Zjednoczonych, gdzie szczepionka stosowana jest najdłużej. W ostatnim roku pojawiły się pierwsze europejskie oceny sytuacji epidemiologicznej po wprowadzeniu PCV7. O dobrej, podobnej do obserwowanej w Stanach Zjednoczonych, skuteczności szczepionki w zapobieganiu IChP u dzieci w pierwszych dwóch latach życia donoszą badacze z Norwegii[1] i Niemiec.[2] W Polsce przy upowszechnianiu szczepień przeciwko pneumokokom u dzieci korzysta się z sumy dotychczasowych doświadczeń, w tym także z wyników porejestracyjnych badań obserwacyjnych.
Dotychczas opisywana w badaniach immunogenność PCV7 pozostawała na drugim planie, nie była bowiem tak istotna dla lekarzy praktyków, jak skuteczność kliniczna. Z zainteresowaniem śledzono jednak zdolność szczepionki do pobudzania wytwarzania przeciwciał, zwłaszcza przeciwciał reagujących krzyżowo z serotypami niezawartymi w szczepionce. Na podstawie badań (zarówno przed-, jak i porejestracyjnych) szczepionki PCV7, w których badano korelację pomiędzy zdolnością szczepionek do pobudzania wytwarzania przeciwciał i ich stężeniem a skutecznością kliniczną w zapobieganiu IChP i zakażeniom nieinwazyjnym (odoskrzelowe zapalenie płuc, zapalenie ucha środkowego), Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) sformułowała pewne wymagania. Ich spełnienie jest konieczne, aby uznać nowe szczepionki za skuteczne i godne wprowadzenia na rynek. Na podstawie porównania zdolności PCV do wytwarzania swoistych przeciwciał oraz innych doświadczeń ze skoniugowanymi szczepionkami przeciwko antygenom polisacharydowym (np. Haemophilus influenzae typu b – Hib) ustalono standardy oceny. Nowe szczepionki powinny się cechować poszerzonym zakresem ochrony przeciwbakteryjnej – w przypadku PHiD-CV przeciwko dodatkowym istotnym serotypom pneumokoka 1, 5 i 7F – a także przynajmniej nie gorszą niż szczepionka PCV7 immunogennością (a pośrednio także skutecznością) wobec serotypów zawartych w PCV7.

Szczepionka PHiD-CV to drugi preparat spośród skoniugowanych szczepionek przeciwko pneumokokom wprowadzany na rynki krajów całego świata. Producenci kilku innych kandydatów nie wystąpili o ich rejestrację ze względu na niedostateczną immunogenność albo interferencje immunologiczne z innymi szczepionkami. PHiD-CV reprezentuje nową generację szczepionek o poszerzonym zakresie ochrony przed dodatkowymi serotypami pneumokoka. Badano ją i wprowadzano w różnych krajach, w których dostępna i powszechnie stosowana była szczepionka PCV7. Naturalnym następstwem takiego stanu rzeczy jest porównywanie nowej szczepionki z dotychczas znaną i wypróbowaną.
Celem przedstawionych badań była ocena immunogenności szczepionki PHiD-CV w porównaniu z PCV7 i wykazanie zdolności szczepionki PHiD-CV do pobudzania układu odporności u najmłodszych dzieci oraz do wytwarzania przeciwciał opsonizujących, istotnych w procesie fagocytozy (test OPA) zarówno po pierwotnej serii szczepień, jak i po dawce przypominającej. Bezpieczeństwo i tolerancję szczepionki podawanej w różnych schematach szczepienia (2-3-4 mies.; 3-4-5 mies.; 2-4-6 mies.; 3-5-11 mies.; 6-10-14 tyg.) przebadano jednocześnie z różnymi innymi szczepionkami rutynowo stosowanymi u niemowląt. Immunogenność oceniano, posługując się rekomendowanymi do tego celu testami immunoenzymatycznymi (ELISA). Ponadto badano aktywność opsonizującą przeciwciał oraz ich udział w procesie fagocytozy (test opsonofagocytozy – OPA), a także porównano zdolność szczepionek do wzbudzania pamięci immunologicznej po serii szczepienia pierwotnego (odpowiedź na dawkę przypominającą). Należy zauważyć i docenić fakt, że obie szczepionki PHiD-CV i PCV7 porównano w tych samych warunkach, co wcale nie było dotychczasowym standardem. Przyjęte w przedstawionych badaniach graniczne stężenia przeciwciał wyskalowano w odniesieniu do stężeń przeciwciał uznanych za zabezpieczające i polecanych przez WHO. Rekomendowany przez WHO test ELISA, dla którego zabezpieczające stężenie przeciwciał ustalono na poziomie 0,35 µg/ml, odpowiada zmodyfikowanemu testowi ELISA stosowanemu przez GlaxoSmithKline (22F-inhibition ELISA) oraz stężeniu przeciwciał 0,2 µg/ml, użytemu jako kryterium w omawianych badaniach.[3] Porównanie obu szczepionek oparto na odsetku zaszczepionych dzieci, u których stwierdzono referencyjny poziom przeciwciał w testach ELISA i OPA. W przypadku tego ostatniego wykazano, że miana 1:8 i wyższe zapewniały ochronę przed IChP u myszy oraz korelowały z ochroną u dzieci zaszczepionych PCV.[4]

W wypracowaniu skutecznego modelu oceny nowych szczepionek (kandydatów) częściowo można skorzystać z doświadczeń zdobytych w czasie upowszechnienia szczepionek przeciwko Hib i meningokokom grupy C. W przypadku Hib mieliśmy do czynienia tylko z jednym serotypem, a łatwe do oznaczenia metodą ELISA przeciwciała przeciwko oczyszczonemu polisacharydowi otoczkowemu Hib (polirybozylorybitol – PRP) doskonale korelowały ze skutecznością kliniczną. Ochronne stężenie przeciwciał anty-PRP wynosi 0,15 µg/ml, a stężenia przekraczające 1,0 µg/ml uważa się za zapewniające długotrwałą odporność. Knuf i wsp. wykazali, że skojarzone szczepionki stosowane zgodnie z kalendarzem szczepień podawane równocześnie z PHiD-CV lub PCV7 generują stężenia przeciwciał anty-PRP (śr. geometryczna) przekraczające 24 µg/ml u dzieci filipińskich oraz 8,8 µg/ml u dzieci europejskich, a więc o wiele większe niż uważane za zabezpieczające.[5] Nie wykazano dotychczas, że to bardzo duże stężenie przeciwciał anty-PRP ma znaczenie dla odporności poszczepiennej. Wykazano natomiast, że istotne kliniczne znaczenie dla osiągnięcia długotrwałej odporności przeciwko Hib i meningokokom C ma podanie dawki przypominającej szczepionek skoniugowanych w 2. roku życia. Odsetek dzieci zaszczepionych PHiD-CV, u których uzyskano zabezpieczające stężenie przeciwciał wobec poszczególnych serotypów, jest podobny do odsetka po zastosowaniu PCV7, z wyjątkiem serotypów 6B i 23F, wobec których po pierwotnej serii szczepienia odpowiedź była gorsza; zaobserwowano to zwłaszcza u polskich dzieci.[6] Stosując kryteria WHO, wykazano podobną skuteczność PHiD-CV w porównaniu z PCV7 wobec 8 spośród 10 serotypów (5 z 7 serotypów z PCV7 oraz wobec nowych dodatkowych serotypów zawartych w PHiD-CV). Różnica w odpowiedzi wobec serotypów z PCV7 zanikała po podaniu dawki przypominającej, co wykazano w teście ELISA (6-17-krotne zwiększenie stężenia przeciwciał) i OPA (8-93-krotny wzrost miana). Wskazuje to na podobną skuteczność szczepionki PHiD-CV wobec wszystkich 7 serotypów łącznie z 6B i 23F.[7]Po podaniu szczepionki PHiD-CV obserwowano lepszą odpowiedź wobec serotypów 18C i 19F niż po PCV7 oraz dobrą odpowiedź wobec reagujących krzyżowo serotypów 6A i 19A. Trzeba odnotować, że w przypadku nowych serotypów jeszcze nie wiadomo, w jakim stopniu stężenie przeciwciał koreluje ze skutecznością kliniczną szczepionki. Interesującym, obserwowanym również w innych wcześniejszych badaniach, lecz niewyjaśnionym dotychczas zjawiskiem pozostaje lepsza odpowiedź po PHiD-CV wśród dzieci filipińskich szczepionych według przyspieszonego schematu 6-10-14 tygodni. Dzieci te znamiennie lepiej odpowiadały też na szczepienie przeciwko Hib, ale znamiennie gorzej na szczepienie przeciwko WZW typu B. Ten ostatni wynik łatwiej wyjaśnić, gdyż dzieci filipińskie w odróżnieniu od polskich nie otrzymywały szczepienia przeciwko WZW typu B po urodzeniu, a odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami były krótsze.[5]

Bezpieczeństwo i tolerancja szczepionki PHiD-CV są podobne do szczepionki PCV7. Wśród szczepionych PHiD-CV i PCV7 stwierdzono analogicznie mały odsetek dzieci, u których wystąpiła gorączka >39,0°C. Odsetki miejscowych i ogólnych niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP) były równie duże, jak po stosowaniu szczepionek skojarzonych zawierających całokomórkową szczepionkę przeciwko krztuścowi. Obserwowano tendencję do częstszego występowania NOP, gdy szczepienie wykonywano w schemacie 2-4-6 miesięcy niż w schemacie przyspieszonym (6-10-14 tyg.) – zjawisko to jest znane z wcześniejszych badań.[8] Wyniki innych badań potwierdziły także, że PHiD-CV można stosować jednocześnie z innymi pediatrycznymi szczepionkami bez zmiany immunogenności i profilu bezpieczeństwa w porównaniu z PCV7. Udokumentowano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania PHiD-CV równocześnie z DTPa-HBV-IPV/Hib, DTPa-IPV/Hib, DTPa-HBV-IPV, MenC-CRM, MenC-TT, Hib-MenC, z dawką przypominającą skojarzonej szczepionki przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej, szczepionką przeciwko rotawirusom, DTPw-HepB/Hib, IPV i OPV.[9]

Wyniki przeprowadzonych badań klinicznych przedstawionych w omówionych pracach pokazują, że zastosowanie szczepionki PHiD-CV stwarza możliwość ochrony najmłodszych dzieci przed zakażeniami pneumokokowymi w stopniu podobnym do PCV7 oraz rozszerza zakres ochrony o ważne epidemiologicznie serotypy 1, 5, i 7F. Od producenta szczepionki PHiD-CV należy oczekiwać także jak najszybszego dostarczenia dowodów na skuteczność kliniczną szczepionki, wiadomo bowiem, że takie badania są prowadzone.

Oczekujemy również na potwierdzenie wyników skuteczności klinicznej szczepionki wobec zakażeń bezotoczkowymi szczepami Haemophilus influenzae (m.in. zapalenie ucha środkowego, zapalenie płuc), czego optymistyczną zapowiedź stanowiły wyniki badania 11-walentnej szczepionki, prekursorki 10-walentnej PHiD-CV.[10]

dr hab. med. Leszek Szenborn
Katedra i Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych
Akademia Medyczna we Wrocławiu

Piśmiennictwo do komentarza

1. Vestrheim D.F., Lovoll O., Aaberge I.S. i wsp.: Effectiveness of a 2 + 1 dose schedule pneumococcal conjugate vaccination programme on invasive pneumococcal disease among children in Norway. Vaccine, 2008; 26: 3277-3281
2. Rückinger S., von Kries R., Reinert R.R. i wsp.: Childhood invasive pneumococcal disease in Germany between 1997 and 2003: variability in incidence and serotype distribution in absence of general pneumococcal conjugate vaccination. Vaccine, 2008; 26: 3984-3986
3. Henckaerts I., Goldblatt D., Ashton L. i wsp.: Critical differences between pneumococcal polysaccharide enzyme-linked immunosorbent assays with or without 22F inhibition at low antibody concentrations in pediatric sera. Clin. Vaccine Immunol., 2006; 13: 356-360
4. Romero-Steiner S., Frasch C.E., Carlone G. i wsp.: Use of opsonophagocytosis for serological evaluation of pneumococcal vaccines. Clin. Vaccine Immunol., 2006; 13: 165-169
5. Knuf M., Szenborn L., Moro M. i wsp.: Immunogenicity of routinely used childhood vaccines when coadministered with the 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae Protein D conjugate vaccine (PHiD-CV). Pediatr. Infect. Dis. J., 2009; 28: S97-S108
6. Bermal N., Szenborn L., Chrobot A. i wsp.: The 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae Protein D conjugate vaccine (PHiD-CV) coadministered with DTPw-HBV/Hib and poliovirus vaccines: assessment of immunogenicity. Pediatr. Infect. Dis. J., 2009; 28: S89-S96
7. Vesikari T., Wysocki J., Chevallier B. i wsp.: Immunogenicity of the 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae Protein D Conjugate Vaccine (PHiD-CV) compared to the licensed 7vCRM vaccine. Pediatr. Infect. Dis. J., 2009; 28: S66-S76
8. Chevallier B., Vesikari T., Brzostek J. i wsp.: Safety and reactogenicity of the 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae Protein D Conjugate Vaccine (PHiD-CV) when coadministered with routine childhood vaccines. Pediatr. Infect. Dis. J., 2009; 28: S109-S118
9. Wysocki J., Tejedor J.C., Grunert D. i wsp.: Immunogenicity of the 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae Protein D Conjugate Vaccine (PHiD-CV) when coadministered with different Neisseria meningitides serogroup C conjugate vaccines. Pediatr. Infect. Dis. J., 2009; 28: S77-S88
10. Prymula R., Peeters P., Chrobok V. i wsp.: Pneumococcal capsular polysaccharides conjugated to protein D for prevention of acute otitis media caused by both Streptococcus pneumoniae and non-typable Haemophilus influenzae: a randomised double-blind efficacy study. Lancet, 2006; 367: 740-748