Ocena bezpieczeństwa i immunogenności skojarzonej, bezkomórkowej szczepionki przeciwko krztuścowi zawierającej 5 antygenów pałeczek krztuśca przeznaczonej dla młodzieży i dorosłych

23/09/2016

M.E. Pichichero, M.B. Rennels, K.M. Edwards, M.M. Blatter, G.S. Marshall, M. Bologa, E. Wang, E. Mills
JAMA, 2005; 293: 3003-3011
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Suplement „Szczepienia” 2008/01

 

Wprowadzenie

Od kilku lat w wielu krajach obserwuje się zwiększenie liczby zachowań na krztusiec wśród młodzieży i dorosłych. Z tego powodu rozważa się wprowadzenie przypominającej dawki szczepionki przeciwko krztuścowi w starszych grupach wiekowych. Wyniki badań wskazują, że zaszczepienie młodzieży i dorosłych jedną dawką szczepionki przeciwko krztuścowi (bezkomórkowej) zawierającej 3 antygeny pałeczek krztuśca zmniejsza liczbę zachorowań na krztusiec w tej populacji. W przedstawionym badaniu oceniano immunogenność i bezpieczeństwo nowej skojarzonej szczepionki przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkowej, o zmniejszonej zawartości toksoidu błoniczego i komponentów krztuścowych [Tdap]) u młodzieży i dorosłych.

Pytania kliniczne

Czy szczepienie młodzieży i dorosłych skojarzoną szczepionką przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkową, zawierającą 5 antygenów pałeczek krztuśca) o zmniejszonej zawartości toksoidu błonniczego i pałeczek krztuśca (Tdap) jest bezpieczne? Jaka jest immunogenność tego szczepienia?

Metodyka

badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; analiza zgodna z protokołem (per-protocol) dla oceny immunogenności, analiza ITT dla oceny bezpieczeństwa

Lokalizacja

39 ośrodków klinicznych w USA

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe nastolatki i dorośli w wieku 11-64 lat.
Kryteria wykluczające: m.in. otrzymanie w ciągu poprzedzających 5 lat jakiejkolwiek szczepionki przeciwko krztuścowi lub błonicy, lub tężcowi, zachorowanie na krztusiec w ciągu poprzedzających 2 lat, nadwrażliwość na którykolwiek składnik szczepionki, ostra choroba układu oddechowego, ciąża, choroba nowotworowa, przyjmowanie doustnych niesteroidowych leków przeciw zapalnych, otrzymanie preparatów krwi lub immunoglobuliny w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacjia

młodzież 46%
   wiek 13,8 lat
   chłopcy 50%
dorośli 54%
   wiek 39 lat
   mężczyźni 37%

a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup
____________________________________

Interwencja

Uczestników badania przydzielano losowo (młodzież w stosunku 3:2, dorosłych w stosunku 3:1) do jednej z 2 grup, w których otrzymywali domięśniowo jedną dawkę odpowiednio:
skojarzonej szczepionki przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkowej) – Tdap;
skojarzonej szczepionki przeciwko tężcowi i błonicy o zmiejszonej zawartości toksoidu błoniczego – Td (grupa kontrolna).
Szczepionka Tdap zawierała: 2,5 µg toksoidu krztuścowego, 5 µg hemaglutyniny włókienkowej, 3 µg pertaktyny oraz 5 mg antygenów fimbrii 2 i 3, a także 2 jednostki flokulacyjne (Lf) toksoidu błoniczego i 5 Lf toksoidu tężcowego (jej skład odpowiada preparatowi Adacel).
Szczepionka Td zawierała natomiast 2 Lf toksoidu błoniczego oraz 5 Lf toksoidu tężcowego.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główne: (1) immunogenność szczepionki, (2) dobra odpowiedź na dawkę przypominającą, (3) średnie geometryczne miano przeciwciał (GMT) przeciwko antygenom tężcowym, błoniczym i krztuścowym miesiąc po szczepieniu;
– dodatkowe: (1) niepożądany odczyn poszczepienny (NOP), (2) poważny NOP.
Definicje i metody pomiaru:
Immunogenność szczepionki
– Szczepionkę Tdap uznawano za co najmniej równie immunogenną (w odniesieniu do błonicy i tężca) jak szczepionkę Td, jeżeli dolna granica 95% CI dla różnicy wskaźników seroprotekcji była >10% (wskaźnik seroprotekcji, czyli odsetek osób, u których miesiąc po szczepieniu stwierdzono zabezpieczające miano przeciw ciał [dla tężca: >=0,1 IU/ml i dla błonicy >=0,1 IU/ml]).
– Szczepionkę Tdap uznawano za co najmniej równie immunogenną (w odniesieniu do krztuśca) jak szczepionkę DTaP, jeżeli dolna granica 95% CI dla ilorazu GMT przeciwko antygenom krztuśca w grupie Tdap i DTaP była >0,67. Grupę kontrolną stanowiły niemowlęta szczepione zgodnie z kalendarzem szczepień szczepionką DTaP (3 dawki), u których w 7. miesiącu życia (miesiąc po podaniu trzeciej dawki DTaP) oznaczano stężenie przeciwciał przeciwko antygenom krztuśca.
– Zadowalająca odpowiedź na dawkę przypominającą
– uzyskanie miesiąc po szczepieniu co najmniej 4 razy większego stężenia swoistych przeciwciał niż przed szczepieniem, jeżeli wyjściowo było ono mniejsze lub równe stężeniu określonemu jako graniczne, a w grupie, w której wyjściowe stężenie było większe niż wartość graniczna, uzyskanie co najmniej 2 razy większego stężenia. Wyjściowe wartości graniczne stężenia przeciwciał (ustalone na podstawie wyników wcześniejszych badań) wynosiły: dla błonicy: 2,56 IU/ml; dla tężca: 2,7 IU/ml; dla toksoidu krztuścowego: 85 jednostek ELISA/ml (EU/ml); dla hemaglutyniny włókienkowej: 170 EU/ml; dla pertaktyny: 115 EU/ml oraz dla antygenów fimbrii 2 i 3: 285 EU/ml.
Bezpieczeństwo szczepionki
– natychmiastowy NOP – oceniano w ciągu 30 minut po szczepieniu;
– miejscowe NOP, takie jak zaczerwienie, obrzęk, ból w miejscu wstrzyknięcia, powiększenie węzłów chłonnych pachowych, powiększenie obwodu ramienia, oceniano w ciągu 14 dni od szczepienia;
– uogólnione NOP, takie jak gorączka >=38°C, wymioty, ból głowy, biegunka, nudności, zaczerwienienie skóry, objawy grypopodobne, oceniano w ciągu 14 dni od szczepienia;
– poważne NOP – oceniano w ciągu 6 miesięcy od szczepienia.
Wszystkim uczestnikom badania pobierano krew przed szczepieniem oraz 28 i 42 dni po szczepieniu.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 4480 osób; w tym było 2053 nastolatków (1212 otrzymało szczepionkę Tdap, a 815 – Td) oraz 2427 dorosłych (1804 otrzymało Tdap, a 599 – Td).
Immunogenność szczepionki
W odniesieniu do błonicy szczepionka Tdap była co najmniej równie immunogenna jak szczepionka Td (w analizie uwzględniono 2296 osób).
W grupie szczepionej Tdap, w porównaniu z grupą szczepioną Td, stwierdzono:
– podobny wskaźnik seroprotekcji u nastolatków i dorosłych (odpowiednio: 99,8 vs 99,8% oraz 94,1 vs95,1%);
– podobny odsetek nastolatków i dorosłych, u których uzyskano dobrą odpowiedź na dawkę przypominającą (odpowiednio: 95,1 vs 95,0% oraz 87,4 vs 83,4%);
– podobne GTM miesiąc po szczepieniu u nastolatków i dorosłych (odpowiednio: śr. 8,46 vs 7,10 IU/ml oraz 2,49 vs 2,37 IU/ml). W odniesieniu do tężca (w analizie uwzględniono 2296 osób) szczepionka Tdap była co najmniej równie immunogenna jak Td. W grupie szczepionej Tdap, w porównaniu z grupą szczepioną Td, stwierdzono:
– podobny wskaźnik seroprotekcji wśród nastolatków i dorosłych (odpowiednio: 100 vs 100% oraz 100vs 99,8%);
– podobny odsetek nastolatków i dorosłych, u których uzyskano dobrą odpowiedź na dawkę przypominającą (odpowiednio: 91,7 vs 91,3% oraz 63,1 vs 66,8%);
– podobne GTM przeciwko tężcowi miesiąc po szczepieniu u nastolatków i dorosłych (odpowiednio: śr. 12,87 vs 14,35 IU/ml oraz 7,65 vs 8,18 IU/ml).
W odniesieniu do krztuśca (w analizie uwzględniono 1268 osób) szczepionka Tdap była co najmniej równie immunogenna jak szczepionka DTaP (w grupie 80 dzieci). W grupie szczepionej Tdap, w porównaniu z grupą kontrolną dzieci szczepionych DTaP, miesiąc po szczepieniu stwierdzono:
– większe GTM przeciwko wszystkim 5 komponentom krztuścowym szczepionki Tdap (śr. 2,1-5,4 raza) zarówno wśród młodzieży, jak i dorosłych (tab. 2.).

Tabela 2. Średnie geometryczne miano przeciwciał (GMT) przeciwko krztuścowi w grupie młodzieży i dorosłych szczepionych Tdap w porównaniu z grupą kontrolną (niemowlętami szczepionymi DTaP) miesiąc po podaniu szczepionki

Punkty końcowe badania Grupa Tdap (EU/ml) Grupa DTaP (kontrolna) (EU/ml) Wskaźnik GTM Tdap/GTM DTaP (95% CI)
nastolatki dorośli młodzież vsgrupa kontrolna dorośli vsgrupa kontrolna
GTM przeciwko toksoidowi krztuścowemu 309,26 178,84 86,55 3,57 (2,83-4,52) 2,07 (1,58-2,70)
GTM przeciwko hemaglutyninie włókienkowej 214,83 192,91 39,95 5,38 (4,46-6,49) 4,83 (3,94-5,92)
GTM przeciwko pertaktynie 344,52 341,89 108,12 3,19 (2,48-4,10) 3,16 (2,25-4,44)
GTM przeciwko antygenom fimbrii 2 i 3 1792,40 852,72 341,10 5,25 (3,90-7,09) 2,50 (1,77-3,54)

EU – jednostki ELISA
____________________

Bezpieczeństwo
W grupie szczepionej Tdap, w porównaniu z grupą szczepioną Td, stwierdzono:
– podobne ryzyko wystąpienia natychmiastowych, miejscowych i uogólnionych NOP zarówno wśród młodzieży, jak i dorosłych, z wyjątkiem bólu, który częściej obserwowano u nastolatków szczepionych Tdap (77,6 vs 70,5%; RR*: 1,10 [95% CI: 1,04-1,16]; NNH: 15 [95% CI: 10-32]). (* obliczone przez autora opracowania na podstawie danych zawartych w artykule)

Wnioski

Jedna dawka przypominająca skojarzonej szczepionki przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (bezkomórkowej, zawierającej 5 antygenów B. pertussis) o zmniejszonej zawartości toksoidu błoniczego i antgenów pałeczek krztuśca (Tdap) podana młodzieży i dorosłym zwiększyła istotnie średnią geometryczną miana przeciwciał przeciwko krztuścowi.

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował prof. dr hab. med. Janusz Ślusarczyk
Zakład Zdrowia Publicznego
Warszawski Uniwersytet Medyczny