Ocena bezpieczeństwa i immunogenności nowej 13-walentnej, skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom

K.A. Bryant, S.L. Block, S.A. Baker i wsp.
Pediatrics, 2010; 125: 866-875

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultowała dr med. Hanna Czajka, Wojewódzka Konsultacyjna Poradnia Szczepień dla Dzieci z Grup Wysokiego Ryzyka przy Wojewódzkim Specjalistycznym Szpitalu Dziecięcym im. św. Ludwika w Krakowie

Skróty: DTPa-HBV-IPV – skojarzona szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkowa), wirusowemu zapaleniu wątroby typu B i poliomyelitis (inaktywowana), ELISA – metoda immunoenzymatyczna, FHA – hemaglutynina włókienkowa, GMC – średnia geometryczna stężenia swoistych przeciwciał, GMR – wskaźnik (iloraz) średnich geometrycznych stężenia swoistych przeciwciał, GMT – średnia geometryczna miana swoistych przeciwciał, Hib – Haemophilus influenzaetypu b, IChP – inwazyjna choroba pneumokokowa, IU – jednostki międzynarodowe, OPA – test opsonofagocytozy, OZUŚ – ostre zapalenie ucha środkowego, PCV7 – 7-walentna szczepionka przeciwko pneumokokom skoniugowana z toksoidem błoniczym CRM197, PCV13 – 13-walentna szczepionka przeciwko pneumokokom skoniugowana z toksoidem błoniczym CRM197, PRP – polisacharyd otoczki H. influenazae typu b, PRN – pertaktyna, PT – toksyna krztuścowa, WHO – Światowa Organizacja Zdrowia, WZW typu B – wirusowe zapalenie wątroby typu B

Wprowadzenie

Streptococcus pneumoniae jest obecnie najczęstszą przyczyną zachorowań dzieci na ostre zapalenie ucha środkowego (OZUŚ) oraz inwazyjną chorobę pneumokokową (IChP – głównie posocznica, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i zapalenie płuc). Największe ryzyko rozwoju IChP dotyczy dzieci <2. roku życia, dlatego w wielu krajach do powszechnego kalendarza szczepień niemowląt i dzieci do 2. roku życia włączono 7-walentną skoniugowaną szczepionką przeciwko pneumokokom (PCV7 – Prevenar). Szczepionka ta zawiera antygeny polisacharydowe 7 typów serologicznych pneumokoka dominujących w krajach rozwiniętych. Antygeny pneumokoka są skoniugowane z nietoksycznym białkiem błoniczym CRM pełniącym funkcję nośnika. Po wprowadzeniu powszechnych szczepień dzieci szczepionką PCV7 w Stanach Zjednoczonych zaobserwowano znaczne zmniejszenie liczby zachorowań na IChP zarówno wśród zaszczepionych dzieci i członków ich rodzin, jak i w całej populacji.

Jednocześnie wprowadzenie szczepionki PCV7 spowodowało narastanie liczby infekcji wywołanych typami pneumokoka niezawartymi w tej szczepionce. Z tego powodu Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaleciła wzbogacenie składu skoniugowanych szczepionek przeciwko pneumokokom o dodatkowe typy serologiczne, których znaczenie epidemiologiczne wzrasta na całym świecie (m.in. typy 1, 3, 5, 7F, 19A).
Zarejestrowana niedawno 10-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom (PCV10 – Synflorix) zawiera takie same antygeny jak szczepionka PCV7, a dodatkowo została wzbogacona o antygeny pneumokoka typu 1, 5 i 7F. Skuteczność kliniczną tej szczepionki oceniono na podstawie porównania jej immunogenność z immunogennością szczepionki PCV7 (zgodnie z kryteriami przyjętymi przez WHO, dla oceny i rejestracji nowych szczepionek; p. Med. Prakt. Supl. Szczepienia 2/2009, s. 43-47, oraz 48-55 – przyp. red.).
Aktualnie zarejestrowana i dostępna jest także nowa, 13-walentna szczepionka przeciwko pneumokokom (PCV13 – Prevenar 13), która zawiera takie same antygeny jak szczepionka PCV7 oraz dodatkowo antygeny pneumokoka typu 1, 3, 5, 6A, 7F i 19A skoniugowane z toksoidem błoniczym CRM197. Przedstawione badanie jest pierwszym badaniem, w którym oceniono bezpieczeństwo i immunogenność szczepionki PCV13 (szczepienie pierwotne), a jego wyniki stały się (wraz z wynikami innych badań) podstawą do rejestracji tej szczepionki.

Pytanie kliniczne

Czy nowa 13-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom jest bezpieczna i nie mniej immunogenna niż aktualnie stosowana u niemowląt skoniugowana szczepionka 7-walentna?

Metodyka

badanie z randomizacją, analiza ITT dla bezpieczeństwa i tolerancji, analiza w grupach wyłonionych zgodnie z protokołem badania dla oceny immunogenności

Lokalizacja

18 ośrodków w Stanach Zjednoczonych

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe niemowlęta urodzone >=36. tygodnia ciąży.
Kryteria wykluczające: m.in. przyjęcie jakiegokolwiek preparatu krwi, wcześniejsze szczepienie, z wyjątkiem pierwszej dawki szczepionki przeciwko WZW typu B.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1.).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji^a

Interwencja

Niemowlęta przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których w 2., 4. i 6. miesiącu życia podawano domięśniowo trzy kolejne dawki (szczepienie pierwotne) odpowiednio:
– 13-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom – grupa PCV13;
– 7-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom (Prevenar) – grupa PCV7.
PCV7 zawiera antygeny polisacharydowe siedmiu typów serologicznych pneumokoka: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F i 23F skoniugowane z toksoidem błoniczym CRM197.
PCV13 zawiera takie same antygeny jak PCV7 oraz dodatkowo antygeny sześciu innych typów pneumokoka: 1, 3, 5, 6A, 7F i 19A, które również są skoniugowane z toksoidem błoniczym CRM197.
Wszystkie dzieci jednocześnie otrzymywały wysoce skojarzoną szczepionkę pięcioskładnikową przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkową), WZW typu B i poliomyelitis (inaktywowaną) (DTPa-HBV-IPV [Pediarix firmy GSK]) oraz szczepionkę przeciwko Haemophilus influenzae typu b (ActHIB firmy Sanofi Pasteur).

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

– główny: bezpieczeństwo i tolerancja szczepionki;
– dodatkowe: (1) immunogenność PCV, (2) immunogenność szczepionek podawanych łącznie z PCV.
Definicje i metody pomiaru:
bezpieczeństwo i tolerancja szczepionek
(analiza ITT) – oceniano:
– natychmiastowe niepożądane odczyny poszczepienne (NOP) – występujące w ciągu 30 minut po podaniu którejkolwiek dawki szczepionki;
– uogólnione NOP – gorączka, rozdrażnienie, brak łaknienia, senność lub skrócenie długości snu występujące w ciągu 5 dni po podaniu którejkolwiek dawki szczepionki;
– miejscowe NOP – ból, zaczerwienie, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia występujące w ciągu 5 dni po podaniu którejkolwiek dawki szczepionki;
– poważne działania niepożądane – oceniano podczas całego czasu trwania badania;
immunogenność szczepionek (analiza w grupach, które otrzymały 3 dawki) – oceniano:
– odsetek dzieci, u których miesiąc po podaniu trzeciej dawki stwierdzono zabezpieczające stężenie swoistych przeciwciał IgG w surowicy dla każdego typu pneumokoka (>=0,35 µg/ml; oznaczenia wykonano klasyczną metodą immunoenzymatyczną [ELISA] opracowaną przez WHO); określano różnicę w tych odsetkach (PCV7-PCV13);
– średnią geometryczną stężenia (GMC) swoistych przeciwciał IgG miesiąc po podaniu trzeciej dawki; określano wskaźnik (iloraz) GMC w grupie PCV13 w porównaniu z GMC w grupie PCV7 (PCV13/PCV7);
– średnią geometryczną miana (GMT) swoistych przeciwciał w teście OPA mierzącego funkcję przeciwciał, czyli ich zdolność do opsonizacji i stymulowania fagocytozy miesiąc po podaniu trzeciej dawki; określano wskaźnik OPA GMT w grupie PCV13 w porównaniu z grupą PCV7 (PCV13/PCV7);
– odsetek dzieci, u których miesiąc po podaniu trzeciej dawki uzyskano zabezpieczające (ochronne) poziomy swoistych przeciwciał (seroprotekcję): >=0,1 IU/ml dla błonicy, >=0,1 IU/ml dla tężca, >=0,15 µg/ml i >=0,10 µg/ml dla Hib (przeciwko polisacharydowi otoczki Hib – PRP), >=1:8 dla poliomyelitis(typu 1, 2, 3), >=10 mIU/ml dla WZW typu B, a dla krztuśca odsetek dzieci w grupie PCV13, które uzyskały miano przeciwciał przeciwko antygenom B. pertussis (w j. ELISA/ml) co najmniej takie samo jak 95% dzieci szczepionych PCV7;
– kryterium „nie gorsza niż” (non-inferiority) – szczepionkę PCV13 uznawano za nie mniej immunogenną niż PCV7, jeżeli dolna granica 95% CI dla wskaźnika GMC była: dla 7 typów pneumokoka zawartych w obu szczepionkach >0,5, a dla 6 typów zawartych tylko w PCV13 >1.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 249 niemowląt: 122 otrzymywało PCV13, a 127 – PCV7. Kompletne szczepienie pierwotne (3 dawki) otrzymało 91,6% dzieci.
W grupie szczepionej PCV13, w porównaniu z grupą szczepioną PCV7, miesiąc po podaniu trzeciej dawki stwierdzono:
– podobny odsetek dzieci, u których uzyskano co najmniej minimalne stężenie swoistych przeciwciał IgG w surowicy dla 7 typów pneumokoka zawartych w obu szczepionkach i większy odsetek dla 6 dodatkowych typów (tab. 2.);
– mniejszą GMC swoistych przeciwciał IgG wobec typów 4, 9V, 18C i 23F pneumokoka wspólnych dla obu szczepionek (wskaźnik GMC odpowiednio: dla typu 4 – 0,72 [95% CI: 0,57-0,91]; dla 9V – 0,81 [95% CI: 0,66-0,99], dla 18C – 0,6 [95% CI: 0,49-0,77] i dla 23F – 0,71 [95% CI: 0,55-0,92]), a podobną wobec typów 6B, 14 i 19F;
– większą GMC swoistych przeciwciał IgG wobec 6 dodatkowych typów pneumokoka;
– podobną GMT swoistych przeciwciał w teście OPA dla 7 typów pneumokoka zawartych w obu szczepionkach (wskaźnik GMT: 0,6-1,4) i większą dla 6 dodatkowych typów (tab. 3.);
– podobny odsetek dzieci, u których uzyskano seroprotekcję wobec wszystkich chorób objętych równoczesnym szczepieniem;
– podobne ryzyko wystąpienia jakiegokolwiek miejscowego NOP w ciągu 5 dni po podaniu którejkolwiek dawki szczepionki;
– podobne ryzyko wystąpienia zaczerwienienia, obrzęku lub bólu w miejscu wstrzyknięcia w ciągu 5 dni po podaniu którejkolwiek dawki szczepionki, z wyjątkiem bólu, który występował istotnie rzadziej po drugiej dawce PCV13 (8,5 vs 1,8%; RR*: 0,21 [95% CI: 0,05-0,84]);
– podobne ryzyko wystąpienia jakiegokolwiek uogólnionego NOP (oraz gorączki, braku łaknienia, senności lub zaburzeń snu i rozdrażnienia analizowanych oddzielnie) w ciągu 5 dni po którejkolwiek dawce szczepionki oraz podobną częstość przyjmowania leków z powodu NOP.
_______________
* obliczone przez autora omówienia na podstawie danych zawartych w artykule

U żadnego dziecka nie obserwowano natychmiastowych NOP ani poważnych działań niepożądanych. U jednego dziecka rozpoznano pneumokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez typ 33F pneumokoka, niezawarty w PCV.

Tabela 2. Porównanie immunogenności (ELISA) szczepionek PCV13 i PCV7 miesiąc po podaniu trzeciej dawki szczepionki u niemowląt

Wniosek

Nowa 13-walentna skoniugawana szczepionka przeciwko pneumokokom jest bezpieczna i nie mniej immunogenna niż aktualnie stosowana u niemowląt szczepionka 7-walentna.

Tabela 3. Porównanie immunogenności (OPA) szczepionek PCV13 i PCV7 miesiąc po podaniu trzeciej dawki szczepionki u niemowląt

Komentarz

dr med. Hanna Czajka
Wojewódzka Konsultacyjna Poradnia Szczepień dla Dzieci z Grup Wysokiego Ryzyka przy Wojewódzkim Specjalistycznym Szpitalu Dziecięcym im. św. Ludwika w Krakowie

Co już wiadomo na ten temat?
W komentowanym artykule podano wyniki pierwszego, jak podkreślają jego autorzy, badania klinicznego z randomizacją i grupą kontrolną dotyczącego oceny bezpieczeństwa i immunogenności 13-walentnej, skoniugowanej szczepionki przeciwko zakażeniom bakteryjnym wywoływanym przez pneumokoki (PCV13) u niemowląt. Badanie zostało przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych w latach 2004-2006 i było poprzedzone 2 badaniami I fazy dotyczącymi zastosowania tej samej szczepionki u zdrowych dorosłych mieszkających w Stanach Zjednoczonych (w stanie Kansas i na Hawajach). Drugie badanie dotyczące tej samej szczepionki przeprowadzono w Niemczech w latach 2006-2008. Badanie to miało charakter non-inferiority, a jego celem było wykazanie, że szczepionka PCV13 wywołuje co najmniej taką samą odpowiedź immunologiczną jak szczepionka 7-walentna (PCV7) i zapobiega zakażeniom wywoływanym przez pneumokoki także u niemowląt.
W obu badaniach zastosowano różne schematy szczepień. W omawianym badaniu amerykańskim podstawowy cykl szczepienia realizowano w schemacie 2., 4. i 6. miesiąc życia, a w badaniu niemieckim w schemacie 2., 3. i 4. miesiąc życia.
Bezpieczeństwo szczepionki PCV13 oceniano w wielu badaniach klinicznych, w których łącznie podano 14 267 dawek szczepionki, w tym 4 429 z nich zastosowano u niemowląt z jednoczesnym podaniem innych szczepionek zgodnie z obowiązującymi w danych grupach wiekowych programami szczepień. Podobne badanie dotyczące oceny bezpieczeństwa szczepionki PCV13 przeprowadzono też w Polsce w grupie 354 dzieci w wieku od 7 miesięcy do 5 lat, wcześniej nieszczepionych przeciwko pneumokokom. Wyniki tych badań pozwoliły na otrzymanie europejskiej (Europejska Agencja Leków – EMEA) oraz amerykańskiej (Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków – FDA) rejestracji szczepionki PCV13. Od stycznia 2010 roku dysponujemy zatem szczepionką PCV13, obok szczepionek wcześniej zarejestrowanych, tj.:
– szczepionki PCV7 skoniugowanej z białkiem nośnikowym CRM197;
– szczepionki 10-walentnej skoniugowanej z białkiem nośnikowym D (8 segmentów) oraz toksoidem tężcowym i błoniczym (PHiD-CV).
Zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), rejestracja każdej nowej szczepionki przeciwko pneumokokom opiera się na porównaniu immunogenności nowej szczepionki i szczepionki PCV7. Immunogenność nowej szczepionki nie może być gorsza w odniesieniu do 7 serotypów zawartych w szczepionce PCV7 od odpowiedzi immunologicznej po podaniu tej szczepionki. Odpowiedź immunologiczną porównywano na podstawie następujących kryteriów:
– odsetek zaszczepionych, u których stężenie przeciwciał IgG w surowicy przeciw wszystkim serotypom szczepionkowym, oznaczone klasyczną metodą ELISA, wynosiło >=0,35 µg/ml po upływie miesiąca od zakończenia szczepienia pierwotnego;
– miano przeciwciał w teście OPA u pacjentów otrzymujących szczepionkę.

Czego jeszcze nie wiadomo?
O ile wyniki dotychczasowych badań potwierdzają immunogenność i bezpieczeństwo stosowania szczepionki PCV13, to nie ustalono jej skuteczności w zapobieganiu inwazyjnej chorobie pneumokokowej (IChP). Efekty kliniczne szczepionki zostaną ocenione w badaniach porejestracyjnych, zwłaszcza w odniesieniu do 6 dodatkowych serotypów (1, 3, 5, 6A, 7F i 19A), które nie są zawarte w szczepionce PVC7. Badanie takie będzie można przeprowadzić dopiero po ustaleniu ewentualnego zmniejszenia liczby zachorowań na IChP wywoływaną przez te serotypy. Interesujące będą także wyniki badań kliniczny dotyczących oceny wpływu szczepionki 13-walwentnej na kolonizację pneumokoków w jamie nosowej i gardle, szczególnie w odniesieniu do serotypu 6A. Dotychczas przeprowadzone badania wykazały bowiem, że stosowanie PCV7 daje częściową ochronę przez zakażeniami wywoływanymi przez serotyp 6A, ale nie zapobiega kolonizacji tego serotypu w jamie nosowej i gardle. Obecnie prowadzone badania kliniczne nad PCV13 pozwolą także odpowiedzieć na pytanie o czas utrzymywania się stężenia przeciwciał u zaszczepionych dzieci oraz bezpieczeństwo i immunogenność tej szczepionki w starszych grupach wiekowych oraz w grupach ryzyka.

Co nowego wnosi badanie?
Poza oceną immunogenności szczepionki, badanie rozwiało pojawiająca się od dawna wątpliwość, czy zwiększenie liczby antygenów w szczepionce nie zmniejszy odpowiedzi na inne szczepionki podawane równoczasowo, oraz, czy nie zwiększy się liczba niepożądanych odczynów poszczepiennych. W komentowanym badaniu wykazano, że PCV13 nie zmniejsza odpowiedzi na podawane równoczasowo antygeny, a jej bezpieczeństwo i tolerancja są podobne do PCV7.

Czy wynika badania są wiarygodne?
Badanie zostało przeprowadzone według standardów i metod obowiązujących dla szczepionek pneumokokowych – było to badanie z randomizacją i grupą kontrolną. Brak grupy placebo wynikał z założenia, że zaniechanie profilaktyki pneumokokowej dla celów badawczych jest nieetyczne. Wobec takich zastrzeżeń przyjęto zasadę, że ocena immunogenności nowych szczepionek będzie dokonywana wyłącznie w porównaniu ze szczepionką PCV7, na podstawie wyników referencyjnych badań laboratoryjnych. Osiągnięcie wyników na poziomie uzyskiwanych w badaniach immunogenności szczepionki PCV7 daje przekonanie o takiej samej skuteczności nowych szczepionek w zapobieganiu IChP.

Jakie jest znaczenie badania dla praktyki klinicznej?
Szczepionki przeciwko pneumokokom są stosowane w ramach narodowych programów szczepień w ponad 40 krajach na świecie. Polski program szczepień ochronnych przewiduje stosowanie tych szczepionek jako zalecanych, a obowiązkowe są one tylko w grupach ryzyka. Ponieważ obowiązkiem każdego lekarza prowadzącego szczepienia jest poinformowanie pacjentów (lub ich rodziców/opiekunów) o możliwości zabezpieczenia się przed chorobami powodowanym przez pneumokoki, celowe jest poszerzanie wiedzy na temat epidemiologii chorób pneumokokowych i możliwości zapobiegania im poprzez szczepienia. Pojawienie się kolejnej – obok PCV10 (Synflorix) – szczepionki zawierającej trzy dodatkowe serotypy (3, 6A i 19A) rozszerza zatem możliwości zapobiegania inwazyjnym i nieinwazyjnym chorobom pneumokokowym.

Piśmiennictwo do komentarza

1. Dinleyici E.C., Yargic Z.A.: Current knowledge regarding the investigational 13-valent pneumococcal conjugate vaccine. Expert. Rev. Vaccines, 2009; 8 (8): 977-986
2. Kieninger D.M., Kueper K., Steul K. i wsp.: Safety, tolerability, and immunologic noniferiority of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine compared to a 7-valent pneumococcal conjugate vaccine given with routine pediatric vaccinations in Germany. Vaccine, 2010; 28: 4192-4203
3. Study Evaluating Antibody Response of 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine (13vPnC) In Children Previously Given PnC. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT000 508 742?term+13-valent&rank=1
4. Study Evaluating the Impact of a 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine In Nasopharyngeal Colonization. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT000 508 742?term+13-valent&rank=28
5. Charakterystyka produktu leczniczego Prevenar 13